自20世纪80年代的分子革命以来，癌症病因学的知识急剧增加，导致了针对抑制癌症特异性途径的靶向疗法的发现和发展。在众多分子靶向药物中，索拉非尼是一种口服多靶激酶抑制剂，也称为多吉美，由拜耳和Onyx公司开发。由于其对肾细胞癌和肝细胞癌的作用，索拉非尼已被临床批准用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌。此外，还有一些临床试验，包括NSCLC，转移性甲状腺癌，类固醇难治性前列腺癌和转移性乳腺癌，索拉非尼作为潜在的治疗策略正在进行中。索拉非尼作为多靶点激酶抑制剂，可通过抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中Raf-1，B-Raf和激酶的活性来阻断肿瘤细胞增殖。此外，索拉非尼可通过靶向肝细胞因子受体，Fms样酪氨酸激酶，血管内皮生长因子受体，VEGFR-3，血小板衍生生长因子来抑制血管生成。受体和其它酪氨酸激酶。临床前研究还发现，索拉非尼在各种肿瘤细胞中都有效，如乳腺癌MDA-MB-231，黑色素瘤LOX和胰腺BxPC3细胞，以及结肠癌。HCT116，DLD-1和Colo-205细胞和其他肿瘤细胞系。尽管索拉非尼在寻找治疗HCC的有效药物数十年之后已经打开了希望之窗，但总体结果远非令人满意。它的副作用阻碍了它的使用;已报告的不良事件接受索拉非尼治疗的患者主要是胃肠道，体质或皮肤病，包括腹泻，体重减轻和手足皮肤反应。在严重的情况下，它可能导致高血压，腹痛甚至停止治疗。此外，由于HCC的遗传异质性，一些患者最初对索拉非尼具有抗性，这导致了对索拉非尼的原发性抗性的预测性生物标志物的鉴定。最近有报道称，基础pERK水平，JNK和VEGFA可能是HCC中索拉非尼反应的候选预测因子。获得的对索拉非尼的耐药性也引起了人们的关注。获得的索拉非尼耐药性涉及多种机制，如涉及PI3K/Akt和JAK-STAT途径的串扰，缺氧诱导通路的激活和上皮-间质转化，以及其他。在这里，研究人员试图描述索拉非尼的功能，其临床应用，以及耐药的分子机制，特别是对于HCC患者。
　　 肝细胞癌是肝脏中最常见的原发性恶性肿瘤;其年诊断率在全球癌症中排名第五，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。每年有近70万新病例，中国占全球新诊断的HCC的50％以上。由于中国的HBV携带者数量大，慢性肝炎引起的肝硬化和肝细胞恶性转化是HCC的主要致病因素。由于缺乏有效的靶向药物，目前手术切除后没有标准的辅助治疗方法。根据之前的临床试验，索拉非尼在肝癌晚期患者的治疗中显示出显着的疗效。2008年，SHARP试验，一项用于治疗国际多中心HCC的随机对照III期试验发表在新英格兰医学杂志上。总共将602例未接受系统治疗的肝癌晚期患者随机分为两组：一组接受索拉非尼治疗，剂量为400mg，另一组为安慰剂。结果显示索拉非尼与较高的中位OS显着相关和较高的中位TTP。这表明，与安慰剂相比，索拉非尼作为肝癌晚期的一线药物可以将中位OS和放射学进展延长3个月。有趣的是，索拉非尼治疗的III期双盲，随机，对照临床试验的亚太地区部分也表明，索拉非尼可使肝癌晚期患者的OS延长2.3个月，与SHARP试验一致。基于此结果，FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的HCC。尽管单药索拉非尼对HCC有影响，但其不良反应，如皮疹，腹泻，高血压和手足综合征，限制了索拉非尼的高剂量使用。因此，有必要将索拉非尼与其他药物联合使用以降低其起效浓度。此外，尽管索拉非尼是一种多靶点药物，但与肿瘤的复杂生长机制相比，它具有相对单一的机制，需要与其他抗肿瘤药物一起使用。基础和临床研究均表明，索拉非尼联合其他药物具有良好的疗效，为临床肿瘤治疗提供了新的途径。卡培他滨是一种口服细胞毒剂，对肿瘤细胞具有选择性活性，可在肿瘤组织中通过腺苷酸转化为细胞毒性药物5-氟尿嘧啶，抑制Akt的磷酸化，诱导RKIP的表达。由于HCC细胞中多重耐药和P-糖蛋白基因的过度表达，它们可能对卡培他滨有很强的抵抗力。将42例HCC患者随机分为2组，一组接受索拉非尼和卡培他滨联合治疗，剂量为S200mgbid+C1500mg/和另一个用相同剂量的卡培他滨单药治疗。这些结果表明，联合治疗可以延长TTP和MST而无其他毒性反应。此外，设计了一系列索拉非尼和卡培他滨联合治疗，发现索拉非尼和卡培他滨的剂量分别为400mgbid和850mg/dbid，肿瘤抑制率更高，不良反应更少治疗晚期实体瘤，包括HCC。
　　 多柔比星是一种蒽环类，可以嵌入DNA并抑制核酸的合成，并且具有广谱抗肿瘤活性。研究人员的II期临床试验提出，索拉非尼与阿霉素的联合可以通过“增色效应”协同抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤结节中新血管的形成。此外，有必要正确优化多柔比星的剂量强度，因为人体内阿霉素的AUC和Cmax是有限的。
　　氟尿嘧啶具有抑制代谢物的能力。它在肿瘤细胞中转化为5F-dUMP，可抑制胸苷酸合成酶，干扰DNA合成，减弱肿瘤细胞的增殖。研究人员开展了一项研究，以评估索拉非尼和低剂量氟尿嘧啶联合用药治疗38例HCC患者的临床潜力，结果显示mPF和OS分别为9.6和12.2个月。该药物具有阳性反应，可有效降低氟尿嘧啶的剂量强度，从而减少不良反应。