很明显，免疫逃避有助于HCC发展的早期和晚期。基于免疫检查点抑制剂在实体肿瘤癌症治疗中的最新有希望的结果，基于免疫的单克隆抗体疗法已经成为一种有吸引力的替代疗法。然而，这些疗法在HCC发展的各个阶段的治疗中的使用尚处于初期阶段。研究人员将讨论在临床前和临床方面，单克隆抗体治疗如何在HCC发展的各个阶段用于降低发病率。
　　 慢性HBV和HCV感染的免疫治疗性单克隆抗体治疗以逆转T细胞衰竭是相对未开发的。PD-L1-阻断增强CD8+T细胞的IFN-γ产生过量转移至HBV转基因小鼠，并且还恢复了CD8+T细胞的IFN-γ产生和HCV核心鼠模型中的病毒清除。HBV患者体外阻断PD-L1T细胞增强了IFN-γ的CD4+和CD8+T细胞产生。同样地，在体外添-3对来自HBV分离的T细胞和HCV患者封锁恢复的病毒特异性CD8+T细胞溶细胞反应，包括IFN-γ表达和T细胞增殖。尽管这些有希望的体外和体内结果，由PD-1受体阻滞剂在非人灵长类动物中治疗HCV导致混合的结果，只有一个出的三只黑猩猩获得HCV抑制。然而，改进的结果可以通过组合与其他免疫干预疗法来实现。迄今为止，免疫检查点抑制剂尚未直接用于改变非病毒性慢性肝病中的慢性炎症。相反，它们已被用于增强酒精性肝炎的抗菌免疫力。体外阻断PD-1和Tim-3增强IFN-γ并减少外周血单核细胞产生的IL-10和增加的中性粒细胞吞噬能力和大肠杆菌刺激的氧化爆发。索拉非尼是一种受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，目前是黄金标准，也是唯一被批准用于治疗无法切除的肝癌晚期的全身治疗，在亚太研究中将生存时间从4.2小时延长至6.5个月，在7.9至10.7个月内延长夏普研究。亚太和SHARP研究结果的差异可能与疾病的发起者有关，亚太研究中HBV相关的HCC占患者的73％，而SHARP研究的这一比例为15.5％。患有HCV相关HCC的患者使用索拉非尼治疗的益处最大，可延长7.4至14.0个月的生存期，这表明其疗效可能取决于潜在的HCC病因。索拉非尼提供的适度存活益处可部分通过有益的免疫调节获得，如下所述，表明将索拉非尼与其他免疫疗法组合可能有益于治疗HCC。具体而言，索拉非尼通过血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体和C-Raf阻断信号传导。鲜为人知的是索拉非尼阻断细胞集落刺激因子-1受体的活性，这是需要的存活，增殖和单核细胞的分化的能力。的许多体外和体内研究已报道现在，索拉非尼也刺激免疫系统。索拉非尼直接上调从HCC患者分离的外周血CD4+Treg分泌IL-2。索拉非尼还抑制了CD4+Tregs的抑制特性和增殖，并在临床前原位HCC模型中增强了它们的凋亡。这不是由于肿瘤负荷的减少，因为索拉非尼也降低了无肿瘤小鼠的CD4+Tregs数量。此外，索拉非尼减缓了表达PD-1的CD8+T细胞的数量。最后，索拉非尼抑制解整合素和金属蛋白酶成员ADAM-9的活性，以减少MHC-1相关的链A从肿瘤细胞脱落和增强的NK细胞活性。因此，显然索拉非尼可以通过免疫效应以及减少血管生成，阻止细胞周期和诱导细胞凋亡的更广泛已知的作用来增加总体存活。
　　 最近的一项研究表明，抗PD-1治疗对非小细胞肺癌更有效，因为非小细胞肺癌具有更高的非同义体细胞肿瘤突变负担。一般而言，当涉及环境诱变剂时，肿瘤突变率较高，例如黑素瘤中的紫外线辐射或肺癌中的香烟烟雾。HCC的早期研究表明，黑色素瘤和肺癌的肿瘤突变负担较高，但可能取决于病因。重要和类似黑色素瘤和肺癌，肝癌晚期不会出现有一个“癌基因依赖”。因此，建议免疫检查点抑制剂作为有希望的HCC治疗是合理的。下面，研究人员将研究迄今已报道的临床前和临床研究。
　　 如前所述，PD-1和CD47的表达在HCC中上调。在临床前研究中，抗鼠PD-1抗体单一疗法使HCA1原位肿瘤模型的肿瘤大小减少约50％。然而，相同的抗PD-1抗体在哺乳动物无菌20样1（Mst1-/-Mst2F/-）小鼠中使肿瘤大小仅减少20％，其中由四氯化碳诱导肝癌晚期发生。Child-Pugh评分<B7的41名肝癌晚期患者中有18名完成了PD-1抑制剂nivolumab（CheckMate040;ClinicalTrials.gov编号NCT01658878）的2年I/II期临床安全性试验，尽管剂量周期没有报道。两名患者有完全反应，而23名患者的治疗由于疾病进展而中止。由于与药物有关的不良事件，仅停止了两名患者。该试验扩展至包括214名患者中每2周3mgkg-1的剂量扩张臂。例患者获得完全缓解，39例患者获得部分缓解，另96例患者疾病稳定。尚未在HCC中检查CTLA-4的表达，并且没有报道涉及HCC中CTLA4阻断的临床前研究。尽管如此，已经对21名患有Child-PughA级或B级不可切除的HCC的患者（Clinicaltrials.gov编号NCT01008358）进行了用单克隆抗体阻断CTLA4的II期临床试验。每位患者至少接受两次90天的治疗。评估了17名患者的肿瘤反应，没有完全反应，3名患者的部分反应持续时间长达15.8个月。另外10名患者的疾病稳定，半稳定>6个月。
　　 CD47是一种先天免疫检查点，可与单核细胞，巨噬细胞和DC上的信号调节蛋白-α结合。CD47通过充当“不要吃我”的信号来抑制这些APC的吞噬活性。CD47的抗体中和增强肿瘤细胞的吞噬作用并增加T细胞免疫抑制疗法的耐久性。在各种HCC异种移植模型中的临床前研究主要表明CD47的单克隆抗体抑制抑制肿瘤生长。另外，CD47封锁敏感于Huh7细胞/MHCC-97L肿瘤细胞对化疗药物有阿霉素和顺铂通过增加巨噬细胞吞噬体内鼠zenografts。然而，就研究人员所知，尚未启动针对HCC中CD47的临床试验。针对T细胞活化的负调节剂的第二代免疫疗法，包括Tim-3和Lag-3，处于晚期实体瘤的临床开发的相对早期阶段。患者目前正在招募用于Tim-3和Lag-3的I期/IIa期剂量递增和队列扩展试验（分别为ClinicalTrials.govNCT02817633和NCT01968109）。Tim-3和Lag-3的作用在HCC发展中相对未开发。与周围组织相比，Tim-3表达HBV诱导的HCC中CD4+和CD8+T细胞百分比增加，并预测预后不良。此外，在HBV诱导的HCC中肿瘤相关巨噬细胞上的Tim-3表达刺激了促进肿瘤的IL-6产生。同样，LAG-3还表达在CD8的增加的百分比+T细胞在HBV诱导的HCC和与受损的HBV特异性CD8相关+HCC患者的细胞毒性。然而，这些第二代免疫疗法的成功程度仍有待观察。
　　 免疫检查点分子在微调免疫系统以维持自身耐受方面具有关键作用。因此，患者可能发生免疫相关的不良事件，从常见但轻微的症状，如疲劳，恶心和皮疹到严重但不太常见，如甲状腺机能减退和神经系统疾病，格林-巴利综合征和重症肌无力。皮疹（65％），疲劳（55％）和腹泻（30％）是在接受抗CTLA-4治疗HCC患者最常见的免疫相关的不良事件。甲状腺机能减退仅在1中观察到了20名患者谁接受抗CTLA-4治疗。HCC患者的抗PD-1治疗导致较少的免疫相关不良事件，最常见的是皮疹（23％），瘙痒（19％）和腹泻（10％）。免疫检查点抑制剂再激活T细胞细胞毒性的另一种可能的免疫相关副作用是肝损伤的增加。10名患者的概念验证研究（NCT00703469）中的抗PD-1（10mgkg-1）治疗导致血清丙氨酸转氨酶的一级4级升高（>8正常上限），尽管其他指标胆红素等肝功能和国际标准化比率（即血液凝固试验）没有变化。升高的血清丙氨酸转氨酶与HCV负荷的四对数减少的开始一致并且在没有干预的情况下解决。在超过一半的HCV诱导的HCC患者中，抗-CTLA-4处理导致第一剂量后血清转氨酶升高3级，但与肝功能下降无关。另外，抗CTLA-4处理也降低了HCV负荷和趋于增加在由桑格罗研究IFN-γ的淋巴细胞的数目等。无论如何，CTLA-4和PD-1两者的封锁缔结在治疗HCC的是安全的，无论病毒状态。由于耐药性的发展通常是对索拉非尼治疗的长期反应，因此在临床前研究中已经探索了与免疫检查点抑制剂的联合治疗。源自患者异种移植物的索拉非尼抗性肿瘤细胞具有升高的CD47水平，并且CD47阻断降低其增殖。然而，PD-1阻断在原位HCC植入物和Mst-突变小鼠HCC模型中没有增强索拉非尼减少的肿瘤生长。然而，PD-1阻断与基质细胞衍生的1α受体CXC基序趋化因子受体4的抑制一起显着进一步减少了这两种模型中的肿瘤生长。这些临床前数据表明，免疫检查点抑制剂治疗联合索拉非尼可能会改善预后。研究人员等待将索拉非尼治疗与抗PD-1单克隆治疗PDR001（ClinicalTrials.gov编号NCT02988440）相结合的临床试验结果。。
　　 免疫系统在导致HCC的肝脏病理中的作用是复杂且显着的。在III期试验中许多针对HCC的新药的失败要求更彻底地探索新的和不同的方法。在有限的临床数据中，已经证明免疫检查点抑制剂疗法刺激免疫系统在HCC患者中是安全的。虽然显示出前景，但检查点抑制剂的功效有限。迄今为止，HCC中免疫检查点抑制剂的大多数临床前研究使用原位或异种移植模型来验证其功效。目前对免疫系统如何控制HCC发展的各个阶段缺乏了解。检查点抑制剂的综合表达谱以及免疫系统如何抑制疾病进展期间HCC发展的详细研究，在自然发展HCC的不同病因模型中，需要进行模拟人类疾病以实现免疫检查点抑制剂治疗的临床潜力。重要的是，这些研究将能够确定干预最有效的临床病因或阶段。