肝脏TNF由KCs，单核细胞，DC，B细胞和Th1和Th17细胞产生。TNF在免疫应答中具有多效作用，其作用可能取决于背景，存在的TNF的量和TNF受体之一或两者的参与，这通常表现出不同的和相反的作用。肝脏TNF暴露对免疫反应的影响相对未开发。通过TNF受体1和2的急性TNF信号传导分别导致细胞凋亡或炎症。然而，原发性硬化性胆管炎患者中的慢性TNF暴露促进免疫抑制，其具有降低的T细胞增殖和细胞毒性T细胞活性。的免疫抑制可能是由于CD4的TNF诱导的核因子κB介导的上调如在新生小鼠的慢性LCMV感染中所证明的，PD-1的+T细胞表达。免疫系统可以通过识别肿瘤抗原来防止病毒感染，减少炎症或消除肿瘤细胞来预防癌症。下面研究人员将讨论如何破坏肝脏免疫监视以促进慢性病毒感染和炎症，这两者都可以放大肝癌晚期的发展。研究人员还研究了肝脏致瘤细胞如何避免被免疫系统消除，导致HCC进展。
　　 在全球范围内，HBV和HCV是肝癌晚期发展的主要病毒风险因素。如前所述，肝脏的致耐受性质总是意味着它不会对急性HBV和HCV感染产生强烈的免疫应答。因此，HBV和HCV引发持续和慢性炎症感染，其中CD4+辅助T细胞功能受损，具有抑制的IL-2，TNF和IFN-γ分泌的耗尽的CD8+细胞毒性T细胞的数量减少并且观察到NK细胞功能障碍。
　　 在黑猩猩模型中突出了CD4+T辅助细胞在HBV和HCV清除中的重要性。在研究人员的一项研究中。在HBV感染或HCV再感染之前，CD4+T细胞耗竭由于整合的CD8+细胞毒性T细胞的应答减少而引起持续感染。幼稚CD8+T细胞被CD4+T细胞诱导的IL-15DC产生“引发”并分化成细胞毒性T细胞。有趣的是，虽然，也有一些患者的HCV特异性T细胞仅在急性感染期弱灌注。丙型肝炎病毒感染的患者也有更多的CD4+Treg细胞，可能是由于HCV核心蛋白诱导表达Treg转录因子Foxp3的Treg样表型以及免疫抑制性IL-10。CD8+T细胞在病毒感染期间耗尽或缺失的机制尚不完全清楚。然而，除了CD4+T细胞功能障碍外，还有几种机制可能导致CD8+T细胞衰竭。首先，长期暴露于病毒抗原会增加TCR信号。乙型肝炎和丙型肝炎病毒还可通过降低TCR相关信号分子CD3ζ的表达来下调TCR信号传导，从而导致下游信号传导减少。的共刺激分子CD28的表达，在还原HBV-和HCV感染患者，从而降低TCR信号的有效性。相反，响应于HBV和HCV感染，共抑制分子（包括PD-1和Tim-3）的表达在病毒特异性CD8+T细胞上升高。用Tim-3配体galectin-9处理HCV特异性细胞毒性T细胞克隆，诱导T细胞凋亡。Tim-3基因多态性与增强的HBV表面抗原血清清除有关。PD-1的配体，PD-L1的肝细胞表达水平，也显著响应于HBV和HCV感染升高，并且也可以有助于减少T细胞功能。然而，肝细胞表达的PD-L1水平在自身免疫性疾病中也增加，据推测，这可能是炎症升高的结果。glectin-9（Tim-3的配体）的表达通过HCV在KCs和单核细胞上上调，并以TGF-β依赖性方式诱导CD4+Tregs的扩增。由于Tim-3表达增加，丙型肝炎病毒也下调单核细胞IL-12的产生。如前面所讨论，IL-12促进增加CD4+th1细胞数。
　　 在由酒精和非酒精性脂肪性肝炎引起的非病毒性病症中，肝癌晚期的风险也增加。这些病理的共同特征是脂肪沉积，慢性炎症和TNF升高，以及持续性损伤。T细胞对TNF的慢性暴露下调CD3ζ链蛋白表达并导致细胞表面TCR复合物减少和相关的T细胞低反应性，如慢性炎症中所见。在这些病症中也可以通过游离脂肪酸亚油酸促进肝癌晚期。由于线粒体氧化应激增加，亚油酸诱导选择性全球性CD4+T细胞凋亡，并且CD4+T细胞耗竭促进肝蛋白诱导的肝脏特异性MYC致癌转基因小鼠，其喂食蛋氨酸和胆碱缺乏的饮食。CD4+T细胞可通过促进针对肿瘤抗原的CD8+细胞毒性T细胞活性来减弱肝癌晚期的发展。另一种可能的机制是CD4+T细胞参与炎症消退，因为TGF-β促进Th17T细胞转分化为Treg炎症消退期间细胞。迄今为止，免疫检查点信号传导对酒精和非酒精诱导的慢性肝病的发展的贡献是相对未开发的。在非病毒性肝病中首次报道的免疫检查点分子调查中，急性酒精性肝炎患者的PD4蛋白表达在酒精相关性肝硬化的CD4+T细胞中升高并且由慢性全身内毒素进一步升高。Tim-3也在急性酒精性肝炎中上调，但与酒精相关的肝硬化无关。乙醇和内毒素也促进CD4增强PD-1的表达+和CD8+T细胞，和T的REG细胞在体外。然而，在该研究中未检查升高的PD-1和Tim-3对T细胞衰竭的影响。然而，PD-1在Th17细胞和中性粒细胞数量增加的情况下促进炎症，导致小鼠胆管结扎模型中的肝损伤增强。HCC的免疫监视被肝细胞因子和免疫环境以及存在的肿瘤细胞破坏。免疫抑制细胞因子IL-10和TGF-β的水平在HCC患者中上调，同时促炎性IFN-γ水平下调。增加的循环和肿瘤浸润性CD8的百分率+T细胞表达的HCC患者中PD-1，而肿瘤细胞和肿瘤相关的单核细胞和嗜中性粒明示上调PD-L1和CD47的水平。髓源抑制细胞数量也升高HCC患者。此外，活化c-Myc癌基因在肝细胞中开启PD-L1和CD47表达，提高了癌基因可能直接调节PD-L1水平以破坏监视的可能性。尽管如此，升高的PD-L1：PD-1相互作用降低了CD4+和CD8+T细胞数量和功能，从而减弱了免疫监视。最近在HCC中也发现了一种新的表达PD-1的B细胞亚群，其数量与疾病阶段以及早期复发相关。PD-1hiB细胞响应PD-1：PD-L1相互作用产生IL-10，因此减少CD8+细胞毒性T细胞功能。因此，细胞因子在肿瘤环境中的联合作用显着降低了免疫监视，使HCC避免根除。