肝脏是一种独特的器官，其中一种是血液供应。大约25％和75％的血液分别通过肝动脉和门静脉进入肝脏。饭后，门静脉供应的百分比进一步增加。门静脉排入较小直径的结构，称为正弦曲线。这些结构中的血管阻力非常低，并且来自肠的食物和微生物抗原的门静脉血在血窦中流动非常缓慢。此外，肝窦状细胞（LSEC）是有孔的，因此促进细胞和抗原在正弦曲线和与肝细胞接触的Disse空间之间通过。除肝细胞和胆管细胞外，肝脏还有许多非实质细胞，包括LSECs，肝星状细胞，Kupffer细胞，树突状细胞（DCs）和淋巴细胞。所有这些细胞都在肝脏的屏障功能中发挥作用，将其与胃肠道和身体的其他部分分开。实际上，DC，LSEC，肝星状细胞和库普弗细胞都能够将抗原呈递给抗原特异性淋巴细胞。这些细胞是驻留细胞并诱导耐受而不是免疫。有关肝脏免疫学特性的更详细讨论，研究人员建议读者最近对该主题的一些优秀评论。癌症的免疫疗法基于利用免疫系统的潜力来破坏恶性细胞。然而，肝脏中的免疫反应可能是有问题的，因为肝脏主要诱导耐受。肝脏是免疫功能方面的独特器官，具有独特的免疫调节形式：诱导免疫耐受，以避免门静脉血液中存在的抗原引起的慢性炎症。这可能会阻止对恶性细胞的充分免疫反应。实际上，已经表明，肝癌晚期患者中循环调节性T（Treg）细胞数量的增加与高死亡率和降低的存活率相关。因此，克服这种免疫耐受性是寻求针对肝癌晚期的有效免疫疗法的重要挑战。另一方面，有报道称肝癌晚期与肿瘤缺氧或全身炎症反应相关自发消退。此外，在停用免疫抑制治疗后，已经描述了肝癌晚期的消退。因此，免疫疗法仍然是增强免疫系统在肝癌晚期患者，以提高当前疗法的功效。
　　 免疫逃避是癌症的特征，并且在具有高免疫耐受性的器官（例如肝脏）中更为普遍。外周血中高水平的CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞是HCC患者TACE治疗后存活率低的独立预测因子。此外，发现存在大量肝内CD8+FoxP3+调节性T细胞与更晚期的HCC相关。此外，与健康供者相比，HCC患者中髓源性抑制细胞的存在增加。即使HCC通常不被认为是“免疫原性”肿瘤类型，在HCC侵入的肝脏中确实发生免疫应答。在一些患者中，已经检测到针对肿瘤抗原的自发的免疫应答，但这些都不足以达到一个显著的治疗效果。此外，肝癌晚期患者存在天然肿瘤相关抗原特异性T细胞反应，并与患者生存相关。患者的肿瘤表达多种肿瘤相关抗原（TAA）和含有TAA特异性CD8+T细胞淋巴细胞浸润显示加长的存活率和复发的风险较低。强大的CD8+T细胞对TAA的反应显示可改善手术后的无复发生存率。
　　 在过去的15年中，已经在HCC中鉴定了许多TAA，其中一些引发肿瘤特异性免疫应答。大多数已鉴定的TAA不是HCC特异性的，但是一些HHC特异性TAA被T细胞靶向，这使它们成为免疫疗法的良好潜在靶标;这些包括甲胎蛋白（AFP），磷脂酰肌醇聚糖3（GPC3），黑色素瘤抗原基因A（MAGE-A），和纽约-食管鳞状细胞癌-1（NY-ESO-1）。AFP在胎儿中表达并在出生后被抑制，在大多数HCC中重新表达。即使它作为血清标志物具有低灵敏度和特异性，它仍然是HCC的有用临床标志物。在一些研究中，HCC患者具有增加的循环AFP特异性CD8的频率+T细胞。GPC3是细胞表面硫酸肝素蛋白多糖。正常肝组织，良性肿瘤病变（如局灶性结节性增生）和肝硬化中GPC3mRNA表达较低或不存在。但是，GPC-3在肝癌的大约80％的被检测，即使在初期阶段。GPC3特异性细胞毒性T淋巴细胞对HCC肿瘤细胞具有高水平的杀伤活性。一项研究表明，GPC3具有很强的免疫原性。
　　 MAGE-A首先在黑素瘤中被描述，但已显示其在各种肿瘤中广泛表达。在患有HCC的肝硬化患者中，发现编码MAGE-1的mRNA存在于80％的切除的肝癌晚期中。发现MAGE-A和SSX-2特异性CD8+T细胞富含HCC，但不在周围肝组织中。在健康受试者中，NY-ESO-1仅在睾丸中表达，但其在几种肿瘤中表达，包括HCC。NY-ESO-1特异性CD8+T细胞也被证明存在于HCC。
　　 研究人员研究了针对AFP，GPC3，MAGE-A和NY-ESO-1的天然CD8+T细胞应答的频率和肿瘤浸润能力。他们在超过50％的患者中发现针对所有四种TAA的抗原特异性CD8+T细胞应答。此外，TAA特异性CD8+T细胞应答患者的存活率显着增加，这表明免疫治疗可能对HCC患者有益。不幸的是，他们无法在体外扩增来自HCC患者的功能性TAA特异性CD8+T细胞。通过利用天然存在的特异性免疫应答来控制HCC通常会失败，因为免疫应答不足以克服疾病。肿瘤特异性CD8+T细胞功能失调，调节性T细胞减少免疫反应，肿瘤细胞获得突变，使它们逃脱免疫反应。这种现象称为癌症免疫编辑。由于免疫反应不充分，因此刺激免疫系统并避免免疫逃逸非常重要。
　　 诸如TACE，冷冻消融和RFA的消融疗法通过诱导大量抗原的释放以及来自肿瘤细胞的“危险信号”（例如与损伤相关的分子模式分子（DAMP））而导致免疫原性肿瘤细胞死亡。此释放导致DC的激活和体内自动免疫或原位接种。在RFA和TACE治疗后，患者中观察到GPC3特异性细胞毒性T细胞的频率增加。研究人员研究了GPC3，NY-ESO-1-和MAGE-1特异性CD8+HCC消融（RFA或TACE）治疗前后的T细胞反应。他们观察到强TAA特异性CD8+T细胞反应的存在抑制了HCC的复发，并且TAA特异性CD8+T细胞反应的幅度是延长的无肿瘤间隔的预后因素。报道RFA诱导了GPC3特异性T细胞反应。他们首次表明，RFA诱导的GPC3特异性免疫反应比手术切除更强，因为RFA会破坏肿瘤组织并导致局部坏死，随后释放肿瘤相关抗原，而手术可以清除几乎所有肿瘤相关抗原。
　　 从这些结果来看，似乎应考虑在局部治疗后诱导TAA特异性细胞毒性T淋巴细胞的免疫疗法用于HCC患者的临床应用。