蛋白酪氨酸磷酸酶是一大类酶，其催化去除附着于其底物上的酪氨酸残基的磷酸基团。蛋白酪氨酸磷酸酶与蛋白酪氨酸激酶一起精确维持蛋白质的适当磷酸化水平，这对正常细胞功能至关重要。
　　 蛋白质的异常磷酸化涉及许多人类疾病，包括癌症，炎性疾病和糖尿病/肥胖症，表明蛋白酪氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸激酶都是潜在的治疗靶点。蛋白酪氨酸激酶抑制剂已取得临床成功，并成为几种癌症的护理标准，包括用于非小细胞肺癌的和用于慢性粒细胞白血病的伊马替尼。相反，由于误解磷酸酶只是肿瘤抑制因子或者它们在疾病中缺乏调节作用，蛋白酪氨酸磷酸酶在过去十年中一直没有成为治疗靶点的关注。然而，越来越多的证据表明，磷酸酶是癌症的合适治疗靶点。例如，据报道，蛋白酪氨酸磷酸酶1B在前列腺癌和结肠直肠癌中发挥促肿瘤作用，高蛋白酪氨酸磷酸酶B1表达与结直肠癌患者预后不良有关。另外，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2增加肿瘤进展并维持乳腺癌中的肿瘤起始细胞。因此，在过去十年中，探索磷酸酶作为治疗癌症的药物靶标的兴趣急剧增加。蛋白酪氨酸磷酸酶4A家族，通常称为再生肝的磷酸酶是双特异性磷酸酶，其可作用于酪氨酸残基和丝氨酸/苏氨酸残基。磷酸酶主要被认为是致癌磷酸酶，其在肿瘤进展和跨多种人类癌症的转移中起关键作用。磷酸酶-3是磷酸酶中研究得最好的，并且在许多类型的实体瘤和白血病中高度表达，详见其他地方。重要的是，许多这些实体癌中的转移性病变表达磷酸酶-3的水平远高于原发性肿瘤，并且高磷酸酶-3表达通常与患者预后不良相关，提示磷酸酶-3在癌症进展中的致病作用。磷酸酶-3在癌症中的直接贡献作用已经通过磷酸酶-3在正常或癌细胞系中的过表达和敲低来证明。例如，与对照相比，用磷酸酶-3转染的人细胞系表现出增加的致癌性质，包括体外增加的运动性，迁移，侵袭和增殖。磷酸酶-3表达在小鼠移植转染细胞后显着增强肿瘤进展和转移。相反，磷酸酶-3击倒导致降低的细胞增殖，迁移，和黑色素瘤，胃癌，卵巢癌的浸润，肺癌细胞系在体外和抑制原发肿瘤的增殖和转移在小鼠癌症或异种移植物模型。
　　 同样，据报道磷酸酶-1和磷酸酶-2在癌症中都具有致癌作用，但这些作用尚未明确。在宫颈癌和胃癌和肝内胆管细胞癌中观察到高磷酸酶-1表达。磷酸酶-1表达与肝癌晚期和前列腺癌中的不良患者预后相关。磷酸酶-2表达在乳腺癌和肝癌晚期中显着增加。不一致地，原位杂交和免疫组织化学显示，与正常组织相比，磷酸酶-1在卵巢癌，乳腺癌和肺癌中的表达较低，并且磷酸酶-2在肾癌中显着下调。然而，本研究中检查的病例数量有限，需要进一步研究以验证这些癌症类型中磷酸酶-1和磷酸酶-2的表达水平。对细胞系中磷酸酶-1或磷酸酶-2过表达或敲低的研究表明，这些磷酸酶可能具有与磷酸酶-3相似的功能。例如，中国仓鼠卵巢细胞中的磷酸酶-1过表达导致细胞运动性和体外侵袭性增加。在裸鼠中注射这些细胞诱导肺肿瘤和肝转移，类似于磷酸酶-3在卵巢细胞中过表达的作用。异位过表达磷酸酶-1或磷酸酶-2的D27仓鼠胰腺导管上皮细胞在体外显示失去接触抑制并诱导裸鼠肿瘤生长。过表达磷酸酶-2的不同小鼠乳腺肿瘤衍生细胞系显示增加的不依赖锚定的生长和细胞迁移。此外，将磷酸酶-2过表达的DB-7乳腺癌细胞注射到小鼠乳腺脂肪垫中可增加肿瘤生长。最后，磷酸酶-2敲低降低了人转移性乳腺癌细胞的贴壁依赖性生长和细胞迁移，并减少了人A549肺癌细胞的细胞迁移和侵袭，这可以通过共转染来挽救siRNA抗性磷酸酶-2。虽然上述实验证据清楚地确定了磷酸酶磷酸酶家族在癌细胞中的致癌作用，但磷酸酶也可能在肿瘤血管生成中起重要作用。例如，在结肠癌转移中的内皮细胞中检测到磷酸酶- 3mRNA，并且与周围上皮细胞相比，在乳腺肿瘤内皮中增加了6倍。体外人微血管内皮细胞中 磷酸酶-3的过表达增强内皮管形成和内皮细胞迁移。另外，与野生型对照相比，小鼠中的磷酸酶-3敲除导致结肠肿瘤组织中的微血管密度降低。此外，与野生型细胞相比，从磷酸酶-3缺失小鼠分离的血管细胞在体外侵袭性较小且迁移较少。需要进一步研究以明确地将磷酸酶-3与癌症环境中的血管生成联系起来，并且磷酸酶-3在肿瘤微环境中的其他迁移细胞中的作用，例如成纤维细胞和免疫细胞，仍有待定义。
　　 尽管磷酸酶在癌症进展中具有相对完善的功能作用，但磷酸酶促进癌细胞增殖，侵袭和转移的分子机制在很大程度上是不确定的。从机制上讲，磷酸酶s已被证明参与了几种主要的信号通路，包括调节p53，由于可能包括蛋白质，脂质和碳水化合物的复杂底物谱，以及大多数磷酸酶与其底物之间的瞬时相互作用，鉴定磷酸酶底物是非常具有挑战性的。根据DEPOD数据库，鉴定出194个人磷酸酶仅有305个蛋白质底物和89个非蛋白质底物这一事实最好地反映了鉴定底物的困难，为2018年四月相反的，也有根据RegPhos为518种蛋白激酶5092个蛋白质底物。鉴定磷酸酶底物可能更具挑战性，因为与其他蛋白酪氨酸磷酸酶相比，磷酸酶的催化袋更浅且更宽，使得底物捕获困难。因此，仅有少数直接底物用于磷酸酶，已经使用不同的策略来鉴定这些底物，包括蛋白质组学，酵母双杂交系统，使用野生型和催化失活的磷酸酶的免疫沉淀，体外去磷酸化测定和过表达野生型磷酸酶或催化失活磷酸酶的细胞中蛋白质磷酸化的比较研究。然而，大多数这些建议的底物尚未在受磷酸酶影响的信号传导途径中得到验证。最近提出了磷酸酶在癌症中的新的非磷酸酶作用，其中磷酸酶与细胞周期蛋白M家族的镁转运蛋白结合，通过增加其流入或阻断其流出来增加细胞内镁浓度。基于对培养细胞，动物模型和人类样品的研究，已经显示高细胞内镁浓度有助于肿瘤发生和进展。异种移植肿瘤测定表明，与细胞周期蛋白M3 G433D相比，过表达细胞周期蛋白M3的乳腺癌细胞更具致癌性。通过使用另一种结合缺陷的细胞周期蛋白M3突变体来抑制磷酸酶-2-细胞周期蛋白M复合物形成，实现了类似的结果。据报道，磷酸酶-3-细胞周期蛋白M4相互作用在小鼠模型中阻断镁流出并促进结肠癌的发展。细胞周期蛋白M不是磷酸酶的磷酸化底物，表明磷酸酶在肝癌晚期中的作用可能超出其磷酸酶活性。
　　 尽管磷酸酶底物存在持续的不确定性，但这些研究还表明，磷酸酶是许多不同癌症类型的重要治疗靶点，无论它们是作为磷酸酶或假磷酸酶起作用。已经在解决它们的结构和抑制剂开发方面进行了广泛的努力。通过分别使用晶体学和核磁共振解析了磷酸酶-1和磷酸酶-3蛋白质结构。最近已经鉴定了几组不同的磷酸酶抑制剂。然而，抑制剂的选择性或效力仍然是有限的，因为它们预测了作用于其他磷酸酶的能力，导致不希望的副作用。此外，可以针对个体磷酸酶的抑制剂在解剖每个磷酸酶的生物学功能方面非常有用。这里，研究人员讨论了定义磷酸酶-1和磷酸酶-3结构的进展以及这些数据如何用于开发更好的磷酸酶抑制剂。研究人员还将总结目前可用的磷酸酶抑制剂并比较它们的选择性，效力和经验证的生物学功能。
　　磷酸酶1是第一个鉴定出的磷酸酶，于1991年被发现为部分肝切除术后再生大鼠肝脏中上调的早期基因之一。后来，磷酸酶-1的序列分析鉴定了蛋白酪氨酸磷酸酶特征基序，缬氨酸-组氨酸-半胱氨酸-精氨酸，但与该特征序列外的其他蛋白酪氨酸磷酸酶 没有同源性。使用通用DiFMUP底物的体外磷酸酶测定证明磷酸酶-1具有磷酸酶活性。因此，磷酸酶-1成为新一类蛋白酪氨酸磷酸酶中的第一个。之后，基于鼠表达序列标签数据库中的序列同源性搜索鉴定磷酸酶-2和磷酸酶-3。在人类中，磷酸酶-1和磷酸酶-2在氨基酸序列中最相似，具有87％的同源性，而磷酸酶-1和磷酸酶-具有79％的同源性，磷酸酶-2和磷酸酶-3具有76％的同源性。。在几乎所有正常人组织和主要器官系统中普遍检测到磷酸酶-1和磷酸酶-2 mRNA表达，而磷酸酶-3表达主要在心脏，骨骼肌中检测到，脉管系统和脑。磷酸酶的正常细胞功能尚未确定。磷酸酶蛋白的分子量小，为22kDa，磷酸酶-1和磷酸酶-3中有173个氨基酸，磷酸酶-2中有167个氨基酸。磷酸酶-1，磷酸酶-2和磷酸酶-3的序列比对表明，它们都携带保守催化蛋白酪氨酸磷酸酶基序VHC5 R，也称为P-环，一个trypotophan -脯氨酸-苯丙氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸环，多碱基区和半胱氨酸 - 脂肪族氨基酸 -异戊烯基化基序，其功能在下面突出显示。与其他蛋白酪氨酸磷酸酶类似，P-环中的半胱氨酸残基在磷酸化过程中充当亲核试剂，形成硫代磷酰酶中间体。显示C104S突变在体外消除磷酸酶酶活性或其在异种移植小鼠模型中的转移活性。在P环的精氨酸残基精氨酸110在磷酸酶-1和磷酸酶-3或Arg 107在磷酸酶-2中，通过与底物的磷酸酪氨酸相互作用促进底物结合。磷酸酶-3中的R110A突变在体外完全消除了其磷酸酶活性。天冬氨酸环中的第二个天冬氨酸残基通过在第一步向基质提供质子而通过激活a使一般碱基作为一般酸。第二步中的水分子，促进酶中间体的形成和水解。据报道，D72A突变可降低磷酸酶催化活性。因此，P环和天冬氨酸环都对磷酸酶磷酸酶活性至关重要。磷酸酶的C末端的CAAX基序是磷酸酶独有的，而在其他蛋白酪氨酸磷酸酶中没有。该特征对磷酸酶亚细胞定位很重要。CAAX基序之前的多元区域通过与膜中带负电荷的磷脂相互作用促进磷酸酶与膜的结合。卵巢细胞中过表达的N末端Myc标记的磷酸酶-1，磷酸酶-2和磷酸酶-3均显示使用免疫荧光显微镜和电子显微镜免疫金标记定位于质膜和早期内体。使用选择性法呢基转移酶抑制剂FTT-277抑制磷酸酶-1，磷酸酶-2和磷酸酶-3的异戊烯化导致所有磷酸酶重新分布到细胞核中。类似地，没有CAAX基序的截短的磷酸酶-2定位于细胞核中。磷酸酶在质膜和细胞核之间的重新分布可能起到磷酸酶功能调节的作用。P环中精氨酸残基后的丙氨酸残基也使磷酸酶与其他蛋白酪氨酸磷酸酶区分开来。据信丝氨酸或苏氨酸在磷酸酶中间体的水解中起重要作用，在大多数蛋白酪氨酸磷酸酶中占据这一位置。一致地，用丝氨酸取代该丙氨酸的磷酸酶-1突变显示出对合成底物的活性增加。因此，磷酸酶中丙氨酸而不是丝氨酸/苏氨酸的存在可能部分地促进体外 磷酸酶的低磷酸酶活性。与其他磷酸酶相比。该特征表明开发具有更好细胞渗透性的疏水性高亲和力竞争性磷酸酶抑制剂的可能性，因为其他蛋白酪氨酸磷酸酶竞争性抑制剂由于带电活性位点而更可能高度带电。