许多分子靶向药物的临床试验未能满足其延长OS的主要终点，可能是因为治疗策略和HCC方式的独特性。
　　HCC非常异质，正如HCC的肿瘤发生所反映的那样。临床试验的纳入标准主要基于肝功能和肿瘤分期（例如，Child-PughA级和肝外扩散或血管侵犯的存在）。然而，招募的患者不显示肿瘤的生物学特征的均匀性。因此，最近提出了通过生物标志物（例如，遗传异常和表达的蛋白质）精选的患者选择。例如，c-MET的过度表达被用作tivantinib，和RAS被用作生物标志物在MEK抑制剂的试验。目前正在进行使用FGF19作为生物标志物的FGFR抑制剂的试验。然而，在对tivantinib的III期研究和MEK抑制剂的II期研究的负面结果后，停止了两种药物的开发。仅基于生物标志物选择的试验设计可能不足以克服与HCC试验相关的困难;其他试验设计可能更重要，应该进行改进。HCC常与肝硬化相关。肝硬化是HCC特有的一个相当大的问题。由于肝硬化患者的肝功能受损，药物往往会产生深远的毒性作用，有时甚至处于不可恢复的水平。在这种情况下，可能不会发挥预期的药物作用，因为剂量减少和中断通常是不可避免的。药剂的效力和毒性之间的平衡对于开发用于治疗HCC的新药物是重要的。
　　 临床研究的设计强烈影响研究结果。例如，分层因子“血管侵袭或肝外扩散对它们都不”通常已经使用的;然而，血管侵犯对预后的影响远大于肝外扩散的影响。事实上，在血管浸润有利于安慰剂的存在的不平衡可以解释缺乏作为二线治疗。如果REFPECT试验（lenvatinib）中观察到的具有高AFP值的患者被分配给每组，可以获得不同的结果，其实现了非劣效性但不能实现索拉非尼的优越性。在肝癌晚期的治疗中，局部区域的方法通常被使用的，经常主动，即使在患者Child-Pugh分级B类或C癌。在试验后，使用TACE，消融或HAIC对患者进行局部区域反复治疗，这导致了进展后存活率的改善，这可能解释了尽管PFS存在显着差异，但OS缺乏差异。因此，试验后治疗是区分肝癌晚期与其他实体癌症的主要因素。
　　 肝癌晚期独有的另一个问题是二线治疗的试验涉及已经进展的患者和对索拉非尼不耐受的患者。那些在索拉非尼方面取得进展的人预后不良，因为他们已经经历过无效的索拉非尼治疗。然而，那些对索拉非尼不耐受的患者通常会有更好的肝功能和肿瘤状态，因为他们可能早期停用索拉非尼，因此可以进行多次试验后治疗，从而改善术后生存期，而OS无任何差异。无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）之间的关系。如果由于有效的试验后治疗后的进展后存活（PPS）变长，则HR接近1.0。PD-1由TasukuHonjo于1992年发现，旨在寻找诱导T细胞凋亡的分子。它后来被确定为负调节免疫反应的受体。在2000年发现PD-1配体PD-L1和PD-L2后，PD-1/PD-L1途径的阻断被证明可以抵消肿瘤诱导的免疫抑制，从而恢复内在免疫活性，从而杀死肿瘤。随后开发了基于抑制该途径的抗PD-1/PD-L1试剂的治疗策略。据报道，JamesAllison于1995年发现了对CTLA-4的阻断，这种方法可诱导小鼠肿瘤排斥。这些调节T细胞活性的分子及其抑制剂分别称为免疫检查点分子和免疫检查点抑制剂。关于肝癌晚期治疗，目前正在进行抗PD-1抗体（nivolumab和pembrolizumab），抗PD-L1抗体（avelumab，durvalumab和atezolizumab）和抗CTLA-4抗体（ipilimumab和tremelimumab）的试验。Nivolumab（重组）是世界上第一个针对人PD-1的人源化单克隆IgG4抗体。在用于治疗HCC（Checkmate-040）的nivolumabI/II期试验中报告了有希望的结果，包括ORR为20％（包括2例完全反应）和疾病控制率为67％;对于表现出客观反应的患者，持久的持久反应也是nivolumab治疗的特征。目前正在进行一项检查大量病例的试验，ASCO2017上的更新再次充满希望：未患索拉非尼的患者使用nivolumab的OS为28.6个月，索拉非尼患者为15个月。一项比较nivolumab和索拉非尼的头对头III期试验也在进行中。根据上述I/II期试验的结果，FDA于2017年9月在美国批准nivolumab作为HCC的二线治疗。Pembrolizumab（重组）是另一种人源化单克隆的IgG4抗体与人PD-1。在进行了一项关于HCC的II期研究之后，目前正在进行一项III期安慰剂对照研究，该研究检测了索拉非尼进展或对索拉非尼不耐受的患者的二线pembrolizumab。
　　 所有抗PD-L1抗体，作为单一疗法的avelumab，与抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3抗体codrituzumab组合的atezolizumab，以及与抗-CTLA-4抗体tremelimumab组合的durvalumab，目前正在I期或II期进行评估。学习。在早期研究中正在研究针对其他抑制性免疫检查点分子（例如TIM3和Lag3）的抑制性抗体以及针对OX40的激动性抗体。2011年ESMO报告了开放标签Ib期试验评估lenvatinib加pembrolizumab疗效和安全性的结果.13例实体瘤中，9例获得部分缓解，4例达到稳定疾病;这种惊人的抗肿瘤作用的ORR为69.2％，疾病控制率为100％。近年来，免疫检查点抑制剂与分子靶向药物组合的功效引起了人们的极大兴趣。在日本和美国已经开始了一项临床试验，该试验研究了这种联合治疗对HCC的疗效（NCT03006926）。该方法极具前景，因为两种药物具有相加的治疗效果，并且通过改善肿瘤诱导的免疫抑制微环境具有协同效应。
　　 首先被批准用于治疗恶性黑素瘤的ipilimumab（抗-CTLA-4抗体）和nivolumab（抗-PD-1抗体）的适应症正在逐渐扩大。这些由独特的抗肿瘤机制介导的有效治疗效果的药物使许多患者受益;然而，治疗的高成本是社会问题和医疗保健经济负担。因此，越来越需要建立适当的生物标志物来鉴定对特定药剂有反应或会有不良事件的患者。鉴于pembrolizumab可用于患有PD-L1阳性非小细胞肺癌的患者，建立生物标志物将有助于降低医疗成本。预测对免疫检查点抑制剂反应的可能的当前生物标志物是PD-L1表达，肿瘤浸润淋巴细胞，在2017年5月，FDA批准pembrolizumab任何实体瘤确认具有高微卫星不稳定性的或不足的错配修复。这标志着基于特定遗传异常而不是肿瘤起源的器官的癌症治疗的首次批准，并指出基于生物标记物的治疗选择的未来。本文概述了大多数目前的全身治疗和正在进行的HCC临床试验。在分子靶向药物中，瑞格列尼被批准用于治疗作为二线药物的HCC，并且lenvatinib将在2018年作为一线药物临床上获得。虽然增加了分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的治疗选择对HCC患者有益，适当选择治疗策略可能会成为一个更重要的问题。