在肝癌晚期中评估了几种基于阿霉素的组合方案以增强抗肿瘤活性。阿霉素加顺铂的II期临床研究获得了临床效益，包括客观缓解率18.9％（7/37），中位OS为7.3个月，中位PFS为6.6个月，可耐受不良反应。向多柔比星和顺铂添加卡培他滨也显示出适度的抗肿瘤活性，包括7个部分反应（24％），中位PFS和中位OS分别为3.7和7.7个月。虽然这些基于阿霉素的组合方案仅显示出适度的抗肿瘤活性，但另一种基于阿霉素的组合PIAF方案显示出有希望的结果。PIAF是一种活性和毒性联合化疗方案，由顺铂，干扰素α，多柔比星和5-FU组成。PIAF方案的初步II期研究报告相对较高的客观反应率高达26％（13/50）。此外，在达到部分反应后接受手术切除的9名患者中有4名具有完全的病理反应，没有活肿瘤细胞。第二阶段研究的有希望的结果导致了更大的III期研究。尽管PIAF方案的高反应率再次在一项比较PIAF与阿霉素的随机III期研究中得到证实（20.9％）对10.5％），没有生存受益（中位OS8.7与6.8个月，P=0.83）有显著治疗相关3/4级毒性，包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。尽管反应率较高，但未能显示生存获益可能是由于研究中缺乏患者选择。一些回顾性研究证实了患者选择PIAF方案的重要性。一项回顾性研究表明，当选择正常总胆红素和非肝硬化肝脏的HCC患者时，与胆红素和肝硬化异常的患者相比，ORR更高（50.0％对比6.3％，P=0.004）。在MDAnderson的另一项回顾性研究中，作者证明改良的PIAF显示出更高的客观反应率（36％对15％，P=0.013），可切除率更高（33％对10％，P=0.004）和更长在具有良好表现状态且无肝炎或肝硬化的患者中，中位OS（21.3对10.6个月，P=0.002）比常规高剂量PIAF。因此，对于具有良好肝功能正常状态的患者，PIAF可能是合理的选择。然而，该方案的毒性是一个问题。由于5-FU或卡培他滨作为单一药剂的适度临床功效，将5-FU和卡培他滨与其他化学治疗剂（包括顺铂和奥沙利铂）组合。两个相II5-FU，顺铂和米托蒽醌的研究报告的24-27％，客观缓解率与2.5-4个月的中位PFS和4.9-11.6个月（中位OS）。其他组合如表柔比星，顺铂和5-FU（ECF）方案或卡培他滨和顺铂也已被评估。这些组合往往具有较高的反应率，但由于患者数量较少，因此无法从这些研究中得出明确的结论。
　　 在肝癌晚期中评估了通常用于晚期结肠直肠癌的奥沙利铂，5-FU和甲酰四氢叶酸（FOLFOX）和卡培他滨和奥沙利铂（XELOX）。在一项随机III期研究，FOLFOX显示出改善的ORR（8.2％对2.7％，P=0.02）和改进的PFS（中位PFS：2.9与1.8个月，P≤0.001）与增加的OS非显著趋势（中位OS：6.4与5.0个月，P=0.07）与单药阿霉素相比。FOLFOX最常见的3至4级不良事件为中性粒细胞减少（30.6％），白细胞减少（8.7％），血小板减少（7.7％）和贫血（4.9％）。然而，试验的解释是困难的，因为该试验是在亚洲进行的，其中乙型肝炎是肝硬化的根本原因。因此，目前尚不清楚结果是否可以在西半球复制，其中丙型肝炎是肝硬化的头号原因。XELOX的单臂II期研究显示更好的结果，中位PFS为4.1个月，中位OS为9.3个月。然而，这不是一项随机研究，因此限制了任何明确的结论。还评估了5-FU与干扰素α的组合，其通过肿瘤细胞上MCHI类分子的上调，肿瘤细胞凋亡的促进和肿瘤新生血管的抗血管生成作用来治疗肝癌晚期而具有直接的抗肿瘤活性。在5-FU加干扰素α的II期研究中，观察到9个客观反应（25％），中位OS为19.5个月。然而，另一项研究未能显示5-FU和干扰素α联合治疗严重预治疗的肝癌晚期患者的临床疗效。为了增强抗肿瘤活性，将吉西他滨与顺铂联合使用。在24名印度HCC患者的回顾性研究中，吉西他滨联合顺铂表现出适度的临床活性（25％客观缓解率）和可接受的毒性特征。与回顾性研究相似，吉西他滨联合顺铂的II期研究报告部分反应为20％，疾病控制率为63％（客观反应加稳定疾病），中位PFS为18周，中位OS为21周。无法切除的HCC患者。在该研究中观察到的3至4级毒性是贫血（44％），中性粒细胞减少（26％）和血小板减少（14％）。然而，另一项降低剂量吉西他滨加顺铂的II期研究显示，临床活动较差，15例患者仅有1例部分缓解，极短PFS（中位数：6周）和OS（中位数：18周）。结果不佳的原因可能是因为超过一半的患者有明显的肝功能损害（Child-PughB和C肝硬化），吉西他滨和顺铂的剂量远低于其他研究。由于患者选择在组合的临床结果中起重要作用，因此对于不符合临床试验资格且对索拉非尼轻度肝功能损害难治的选定患者，可考虑使用吉西他滨加顺铂。
　　 另一种基于吉西他滨的联合化疗，吉西他滨加PLD治疗诱导10个客观临床反应（24％），包括3个完全反应，中位PFS为5.8个月，中位OS为22.5个月，在II期研究中。结果非常有希望，尤其是中位OS显着改善。然而，需要进一步的随机研究来证实这些发现。