肝细胞癌是最常见的原发性肝癌。它代表了全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因。HCC最常发生在与病毒，毒性，代谢有关的慢性肝病患者中。HCC的有效管理依赖于早期诊断和通过鉴定在肿瘤发生过程中调节的途径和机制来适当监测患者对治疗的反应。在这种情况下，对肿瘤代谢概念的兴趣正在增长，原因如下：代谢改变是公认的癌症标志，致癌基因驱动癌症代谢改变，代谢物可调节基因和蛋白质表达，和的蛋白质代谢或代谢物代表的诊断和预后的生物标记物。代谢改变构成了肿瘤生长，增殖和存活的选择性优势，因为它们为癌细胞的关键需求提供支持，例如增加的能量产生，大分子生物合成和维持氧化还原平衡。尽管这是所有肿瘤类型的共同特征，但仍然不完全清楚肿瘤代谢需求如何真正影响其他组织的代谢特征和体内平衡。他们可以作为肿瘤旁观者，还是在支持肿瘤生长方面发挥积极作用？在这种情况下，肝脏代表了一种完美的代谢模型，通过不同代谢物的生理调节来控制身体能量代谢。肝癌晚期代谢改变如何支持肿瘤生长并影响全身代谢？在这篇综述中，研究人员详细研究了与肝癌晚期相关的细胞内和细胞外代谢物和代谢途径的变化，并描述了肿瘤微环境的癌症进展和代谢重编程的功能贡献。通过代谢组学分析循环代谢物可以为研究人员提供关于这种系统性串扰的新数据。
　　 在生理条件下，肝脏根据身体对该基质的需要产生，储存和释放葡萄糖。饭后，血糖通过质膜葡萄糖转运蛋白进入肝细胞。人GLUT蛋白家族包括十四个成员，它们表现出不同的底物特异性和组织表达。一旦进入细胞，葡萄糖首先通过糖酵解转化为丙酮酸，然后通过三羧酸循环和氧化磷酸化完全氧化成线粒体基质。或者，它可以通过从头脂肪生成在脂肪酸合成途径中引导L。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在肝脏中用于产生还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，其是脂肪生成和其他生物活性分子的生物合成所必需的。在病理条件下，葡萄糖能量代谢发生改变。已经观察到重要变化不仅在特定转运蛋白和酶同种型的表达中，而且在代谢物的通量中也观察到。肝癌晚期肿瘤显示高水平的葡萄糖代谢。这种增强的代谢需求对于代谢成像非常重要，并且得到了18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描与不利的组织病理学特征和肿瘤增殖活性相关的能力的良好支持。此外，如在患者中观察到糖尿病患者可以通过产生晚期糖基化终产物和是相关蛋白的O-GlcNAc糖基和c-Jun。这些改变的共同特征是增加的葡萄糖摄取和生产甚至在氧气存在下乳酸和全功能的线粒体，但它不具有增强的葡糖异生相关作为磷酸carboxykinases1的表达据报道，肝癌晚期和果糖1,6-二磷酸酶1在肝癌晚期中被下调。总体而言，这种代谢重编程促进了生长，存活，增殖和长期维持。为了应对这种要求的代谢反应，肝癌晚期肿瘤增强的葡萄糖摄取。GLUT1表达的siRNA介导的废止抑制肝癌细胞，而GLUT2过表达相关预后更差。一旦进入细胞内，葡萄糖就被葡萄糖-6-磷酸转化为己糖激酶，这是糖酵解途径的第一种酶。五种主要的己糖激酶同种型在哺乳动物组织中表达，并表示为HK1，HK2，HK3，HK4和含有1的同种型己糖激酶结构域。HCC肿瘤表达高水平的HK2同种型的，且其表达与肿瘤。在HCC中，HK2敲低抑制葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸，增加氧化磷酸化，并对二甲双胍敏感。此外，HK2沉默也与索拉非尼协同抑制小鼠肿瘤生长。有趣的是，与邻近的正常组织相比，同种型HKDC1的新成员HKCC1在HCC组织中上调。具有高表达水平的HKDC1的HCC患者总体存活率较差。沉默HKDC1抑制HCC细胞增殖和体外迁移，可能是通过抑制Wnt/β-catenin途径。向葡萄糖代谢的转变涉及不同糖酵解酶的改变。一个充分表征的例子是FBP1的表达降低。FBP1通过启动子甲基化和拷贝数丢失下调通过改变葡萄糖代谢促进HCC进展。甘油醛-3-磷酸脱氢酶的增加的表达和丙酮酸激酶也被描述。这些酶的改变的表达支持糖酵解途径中的葡萄糖通量，导致丙酮酸的产生，丙酮酸可以用于产生乳酸或指向TCA循环。高谷氨酰胺利用率和高的水平在HCC组织中观察到的乳酸均按照第一种假设，这表明在HCC细胞中。谷氨酰胺代表血液和组织中最丰富的氨基酸，并代表主要的肝脏糖异生底物。向谷氨酰胺的代谢转变调节HCC中的肿瘤生长。肝癌细胞具有加速代谢和净谷氨酰胺消耗，具有系统水平的潜在影响。
　　 谷氨酰胺在几种不同的途径中代谢。通过谷氨酰胺解，谷氨酰胺可以转化为α-酮戊二酸以补充TCA循环，从而支持能量产生并为其他生物合成途径提供中间体。通过还原羧化，谷氨酰胺在TCA循环的反向中从α-酮戊二酸移动到柠檬酸盐以维持脂质合成。到目前为止，关于谷氨酰胺在HCC中的作用已有报道。事实上，一项研究表明谷氨酰胺主要通过谷氨酰胺解代谢，而不是通过还原羧化作用转化为乳酸。另一项研究不支持这一假设，因为绝大多数酶参与谷氨酰胺转化为α与正常肝脏相比，酮戊二酸在HCC中显着下调。这突出了该途径的异质行为，其可能受微环境的特定条件或其与特定遗传改变的相关性的影响。例如，HCC中的谷氨酰胺代谢相对于起始病变而变化。MYC过度表达诱导的小鼠肝肿瘤显着增加葡萄糖和谷氨酰胺分解代谢，而MET诱导的肝肿瘤使用葡萄糖产生谷氨酰胺。