2007年引入分子靶向药物索拉非尼后，对肝细胞癌（HCC）的全身治疗发生了巨大变化。索拉非尼的引入为肝外扩散或血管侵犯的HCC患者提供了额外的治疗选择，即使在患者中也能提高生存率。与先进的HCC。尽管已经测试了新的分子靶向试剂以克服与索拉非尼相关的差的抗肿瘤作用和毒性，但由于各种原因它们都没有显示出令人满意的结果。
　　 近年来引起相当多关注的另一类药物是免疫检查点抑制剂。这些包括抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/抗程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，它们通过抗体杀死癌细胞涉及免疫反应的独特机制。其中一些药物的III期研究目前正在进行中，对其治疗效果的期望很高。然而，这些药剂的高成本已成为一个重要的社会问题，并且越来越需要建立适当的生物标志物。本文介绍了新型抗HCC药物近期临床试验的现状，问题和未来前景。索拉非尼是一种口服激酶抑制剂，通过以下机制发挥抗肿瘤作用：（1）通过靶向作为Raf/MEK/ERK途径组分的丝氨酸/苏氨酸激酶介导的肿瘤生长抑制（例如，C-Raf，野生型B）-Raf和突变体V600EB-Raf），通过VEGFR，PDGFR和EGFR转导的信号的共同下游途径;和（2）通过靶向酪氨酸激酶（例如，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR-α/β，RET和FMS-相关酪氨酸激酶3[FLT3]）抑制血管生成。索拉非尼成为护理标准为肝癌晚期继显著改善安慰剂相比总生存期（OS）两个大规模试验，该试验SHARP和亚太地区的审判。一些临床试验研究了新型分子靶向药物的疗效，主要作为治愈性治疗后的辅助治疗，结合经动脉化疗栓塞术（TACE），作为肝癌晚期的一线治疗，或作为二线治疗。迄今为止，针对HCC的分子靶向药物的20个III期试验未显示OS或肿瘤进展时间（TTP）/无进展存活（PFS）的益处。III期试验的结果将在下一段中概述。
　　 索拉非尼：III期试验射频消融后的辅助索拉非尼与安慰剂进行比较或肝切除（STORM试验）发现在无复发存活（RFS）的主要终点没有差异。索拉非尼未能抑制继发性HCC发生和转移复发的可能解释是，即使在多中心肿瘤或肝内转移的情况下，血管生成在微小癌的发展中也很少参与。Peretinoin。这种剂的作用通过去除癌前病变，从而通过抑制类视黄醇细胞核受体的磷酸化以诱导分化和细胞凋亡。一项安慰剂对照II/III期研究检查肝切除术或射频消融后辅助性peretinoin在600mgperetinoin组的RFS主要终点显示出显着的益处，而300mgperetinoin组则不如安慰剂。初步比较显示总的peretinoin组和安慰剂组之间没有显着差异。目前正在进行第二项III期试验，比较600mgperetinoin与安慰剂对HCV阳性Child-PughA级患者的影响（NIK-333试验）。另一项将日本，韩国和台湾HBV阳性患者中与peretinoin相关的RFS与安慰剂进行比较的试验也在进行中（K-333试验）。
　　 索拉非尼：一项III期TACE后，索拉非尼的比较和安慰剂TACE后审在谁在日本和韩国回应TACE患者中进行。然而，延长TTP的主要终点未实现，主要是因为TACE与索拉非尼或安慰剂开始之间的治疗持续时间短（17周）和长期（9周）。一项II期研究比较索拉非尼和安慰剂联合治疗与预定TACE使用阿霉素洗脱珠（SPACE试验）成功。延长TTP的主要终点是阳性，尽管没有临床意义。OS的次要结果没有显着差异。索拉非尼组的无法治愈进展时间短于安慰剂组。在英国进行的TACE2试验中，未达到延长PFS的主要终点。这种失败可归因于TACE后短期索拉非尼/安慰剂治疗持续时间（17.1周），因为根据RECIST1.1确定进展的定义：肝脏中的一个单个新病变被确定为每个RECIST1.1的“进展”，其中对于TACE组合试验来说，这不是一个好的定义。Orantinib。该口服激酶抑制剂靶向VEGFR2，PDGFR和FGFR以抑制血管生成。在中期分析后，将Orantinib和安慰剂与TACE联合治疗（ORIENTAL研究）进行比较的III期临床试验终止，因为未达到关于OS主要终点的试验延续标准。该试验的失败可归因于orantinib的相当大的毒性。
　　 Brivanib：该口服激酶抑制剂靶向VEGFR和FGFR。比较brivanib和安慰剂结合TACE（BRISK-TA研究）的III期试验在招募阶段终止，因为brivanib作为一线或二线治疗的并行试验失败。尽管该药物在OS中没有显示出优于安慰剂的优势，但是报道了PFS和TTP的显着改善。此外，在brivanib组中，血管侵入的时间和肝外扩散的时间明显更长，这表明brivanib具有积极的抗肿瘤作用。舒尼替尼。该口服激酶抑制剂靶向VEGFR，PDGFR，KIT，FLT3和RET。比较舒尼替尼和索拉非尼作为一线治疗（SUN1170）的III期研究显示接受舒尼替尼治疗的患者OS的主要终点明显恶化。两个治疗组之间PFS和TTP的次要终点没有差异。这些结果归因于由于舒尼替尼组中严重的血液学毒性导致的高剂量减少和中断率。Brivanib。比较brivanib和索拉非尼作为一线治疗（BRISK-FL研究）的III期研究未证实brivanib对索拉非尼在OS的主要结果中的非劣效性。利尼。该口服激酶抑制剂靶向VEGFR和PDGFR。将linifanib与索拉非尼作为一线治疗（LiGHT试验）进行比较的III期研究未证实linifanib在OS的主要终点中对索拉非尼的非劣效性。索拉非尼加厄洛替尼。厄洛替尼是一种靶向EGFR酪氨酸激酶的口服激酶抑制剂。一项评估厄洛替尼加入一线索拉非尼治疗的第三阶段研究（SEARCH研究）显示，索拉非尼加安慰剂组和索拉非尼联合厄洛替尼治疗组的OS主要终点具有可比性，证实厄洛替尼无其他作用。