美国约有350万人持续感染丙型肝炎病毒。慢性丙型肝炎是一种缓慢发展的疾病，许多感染者在最初感染后数十年仍无症状。然而，感染的长期并发症是实质性的，包括肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌。许多目前无症状的个体在1989年鉴定HCV作为慢性非甲非乙型肝炎的病原体之前获得了感染。由于疾病的可能性随感染时间的延长而增加，随着该队列的老化和预计在未来十年内达到高峰，HCV相关性肝硬化和HCC的发病率一直在增加。此外，最近年轻人，主要是白人，非都市美国人注射吸毒剂的增加导致新的HCV感染发病率令人担忧地增加，并且可能预示未来肝癌晚期的增加。加剧HCC发病率增加的影响，美国国内肝癌晚期患者的五年生存率仍然很低。作为单链正义RNA病毒，主要复制，HCV在致癌病毒中是独特的。其细胞内复制周期完全是细胞质的，并且没有将病毒基因组整合到宿主染色体DNA中的可能性。与其他致癌病毒感染类似，只有少数慢性感染者患上癌症，这表明病毒成分与宿主和环境因素共同促进肿瘤发生。转基因小鼠与HCV蛋白的肝特异性表达是在肝细胞癌。然而，缺乏易感小的HCV感染和肝细胞癌发生的小动物模型已经减缓了该领域的进展，因此许多关于HCV如何导致肝癌晚期的问题仍未得到解决。
　　在感染的肝脏中，双链病毒RNA复制中间体被宿主病原体相关分子模式受体感知，导致转录因子IRF和NF的激活，以及干扰素和相关干扰素的诱导-刺激基因。HCV已经进化出几种拮抗这些反应的机制，这些可能通过减弱细胞内在的先天免疫反应而促进病毒持续存在。尽管存在这种病毒拮抗作用，但在持续的HCV感染期间，抗病毒信号通路被激活，导致肝内ISG转录增加。随后的适应性免疫反应，特别是病毒特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞，而对于解决感染关键的，在只在箱子。因此，大多数感染者会发生终身持续感染。这些个体处于长期但最终无效的免疫应答的风险中，导致慢性免疫介导的炎症，肝细胞破坏和再生的重复循环。持续免疫介导的肝脏炎症和相关的纤维化伤口愈合反应可能是慢性丙型肝炎肝癌晚期的重要驱动因素。活化的炎症细胞通过释放活性氧和氮物质并诱导脂质过氧化来促进促致癌微环境。一些HCV蛋白，特别是核心和NS5A的表达也可以直接增加氧化应激的诱导。HCVRNA复制酶复合物具有独特的“传感器”，通过下调病毒RNA合成来响应脂质过氧化，从而维持低水平的复制并最大限度地减少氧化损伤。虽然这可能有利于HCV持久性，肝DNA氧化损伤是在慢性丙型肝炎。这种DNA损伤在终末分化细胞中可能不可遗传。然而，在炎性肝病和与慢性丙型肝炎相关的肝细胞坏死的情况下，可以激活再生途径，允许去分化和增殖以替换受损组织。肝细胞癌可能由间接宿主和直接HCV介导的机制的组合产生。持续的免疫介导的炎症，加上核心和NS5A的表达，产生引发氧化性DNA损伤的ROS。HCV感染通过损害DNA修复途径进一步损害宿主基因组稳定性。在该促诱变环境中具有再生增殖和进行性纤维化的肝细胞破坏的重复循环导致由肿瘤前但遗传改变的肝细胞组成的“癌症领域”。反过来，持续的肝细胞更新可以选择具有生长优势的异常肝细胞。HCC是否直接来自HCV感染的肝细胞仍不清楚，尽管HCV感染可通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡来增强异常肝细胞的存活。最终，这些组合机制可以选择转化细胞，最终导致HCC发展超过2-3年的持续性HCV感染。
　　 如果不进行治疗，大约20％的慢性丙型肝炎患者会出现严重的肝脏瘢痕或肝硬化。大多数HCV相关癌症出现在晚期纤维化或肝硬化的背景中。已经在肝硬化中发现了可能代表HCC前体的病变大的再生结节，低级别和高级别发育不良结节的进展。因此，在肝细胞癌的发展过程中，肝硬化可被认为是由肿瘤异常但非肿瘤组织构成的肿瘤前“癌症领域”，具有恶性转化的高风险。因此，HCC通常在慢性丙型肝炎中起源多灶性。该癌前期细胞内的细胞已经含有易患癌症表型的突变。在数十年的慢性HCV感染中，具有代偿性肝细胞增殖的受感染肝细胞的凋亡可能是强致癌的。在转基因小鼠模型中已经证实了细胞凋亡的肿瘤促进作用，其中肝脏特异性敲除抗凋亡蛋白如Mcl-1促进癌症。相反，敲除促凋亡的p53上调细胞凋亡调节剂在暴露于化学致癌物二乙基亚硝胺后抑制肿瘤发展。与其他癌症一样，HCV相关的HCC可被认为是体细胞进化的疾病，其中个体细胞是繁殖的单位。在慢性丙型肝炎中，通过病毒或免疫介导的机制产生ROS可以产生促诱变环境，而慢性肝细胞转换可以选择具有遗传或表观遗传变化的细胞，其赋予生长优势以允许克隆扩增。令人惊讶地，仅肝细胞的少数含有HCV感染的肝[内可检测的病毒RNA或蛋白，这表明大部分细胞保持未感染的。限制复制的因素尚不清楚，癌症是否来自感染的肝细胞或未感染的旁观者细胞仍然是一个悬而未决的问题。HCC表现出高度的遗传异质性，表明肝细胞癌发生过程中基因组稳定性的基本丧失。HCV感染可能通过诱导活性氧的产生而直接导致这种遗传不稳定，从而导致DNA损伤。虽然免疫介导的炎症是至少部分地负责，如上面所讨论的，无论是HCV核心蛋白或NS5A的表达，病毒复制酶的成分，增加ROS水平，并促进转基因小鼠中以及培养的细胞。这些影响分别归因于核心和NS5A引起的线粒体和ER应激，但目前尚不能确定这些蛋白质是否足够丰富表达了这样直接影响到被感染的肝内发生。
　　除了促进DNA损伤外，一些证据表明HCV感染会损害宿主细胞检测和修复受损DNA的能力。共济失调毛细血管扩张症突变激酶在启动细胞对双链DNA断裂反应中起着重要作用。过表达的研究表明，核心，NS3/4A，和NS5B是能够与ATM驱动响应的组分相互作用，从而与宿主DNA修复。尽管在病毒复制的背景下这些相互作用等待确认，但HCV感染会损害Huh-7.5细胞中ATM底物，组蛋白2A.X的磷酸化。磷酸化H2AX通常作为DNA修复因子募集DNA损伤位点的平台。因此，抑制γ-H2AX可能破坏DNA修复并导致HCV感染期间的基因组不稳定性。不幸的是，在体内感染HCV的小部分肝细胞与病毒蛋白的低水平表达相结合使得在原代人组织中确认或反驳这种效应非常困难。p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子，可协调细胞周期停滞，衰老和细胞凋亡，以应对DNA损伤和其他应激。破坏p53功能的突变与大多数人类癌症有关，包括HCC。大量研究表明HCV蛋白，包括核心，NS3和NS5A，在细胞培养中过表达时可与p53相互作用。然而，这些研究已经产生了关于HCV蛋白对p53活性的影响的经常相互矛盾的结果，并且HCV蛋白和p53之间的相互作用尚未在感染的背景下报道。HCV感染的p53功能的总体影响仍然不确定，很大程度上是因为细胞系是最宽松的HCV表达p53的突变，非活性形式。致癌病毒的一个共同特征是它们增加细胞增殖的能力，特别是通过宿主肿瘤抑制因子的失活。视网膜母细胞瘤蛋白通过抑制细胞周期中S期进入所必需的E2F转录因子的激活来限制细胞增殖。HCV感染负调节RB丰度在细胞培养。这种作用是由NS5B聚合酶介导的，它通过与DNA病毒癌蛋白的Rb结合基序同源的LxCxE基序结合Rb。NS5B介导RB重新定位，促进与主机泛素连接酶E6AP关联Rb的蛋白酶体降解，并激活E2F-应答启动子。Rb对肝细胞中最佳的先天免疫反应至关重要，这解释了为什么RNA病毒如HCV会产生这种机制。尽管E2F激活，然而，HCV感染减少细胞增殖，并触发在培养细胞中。这些发现表明在HCV感染期间反对促增殖和抗增殖作用。与此假设一致，通常静息肝细胞在HCV感染的肝脏内进入细胞周期增加，但G1停滞的标志物也升高。然而，目前还不清楚到肝脏内观察到什么程度的细胞周期扰动表示由于仅肝细胞的少数通常感染HCV感染的直接影响体内。内源性或治疗性干扰素可能引发G1期阻滞。HCV还可以解除对Wnt/β-连环蛋白信号传导途径的调节。该途径通常在Wnt配体与卷曲蛋白受体结合后被激活，并最终触发转录因子连环蛋白的激活，并因此导致细胞促存活基因的上调。该途径中的突变，包括激活β-连环蛋白内的突变，在HCC中经常发生，表明该途径在肝细胞癌发生中的重要作用。核心和NS5A能够在细胞培养物。同样地，β-连环蛋白在HCV转基因小鼠中被激活，其中它驱动癌基因c-myc的过表达。从而导致氧化性DNA损伤和细胞周期停滞受损。细胞凋亡在HCV相关HCC中的作用可能很复杂。一方面，预期细胞凋亡通过去除异常和感染细胞而发挥肿瘤抑制作用。另一方面，如上所述，连续几轮凋亡细胞死亡以及随后的再生增殖也可能有助于癌发生，特别是在氧化应激和基因组不稳定的环境中。细胞凋亡可以作为一种有效的抗病毒防御功能，因此许多病毒抑制这种宿主反应。HCV是否同样限制细胞凋亡仍不清楚。单个HCV蛋白，包括核心，E2，NS2，NS3和NS5A，在过表达时抑制细胞凋亡，而HCV感染可以诱导Huh-7细胞凋亡并进一步使它们对死亡受体介导的细胞凋亡敏感。然而，大多数HCV诱导的细胞凋亡的研究利用了HCV，JFH1或其衍生物的非典型的，强力复制的感染性分子克隆。脂质过氧化不能抑制JFH1的复制，并且其可以通过复制和病毒蛋白的表达不反映HCV感染的人为高级别触发凋亡体内。另一种分子克隆H77S.3在细胞培养中以较低水平复制并且几乎不引起细胞凋亡。细胞培养物中产生的病毒来自密切相关的克隆H77S.2，在黑猩猩中建立持续感染，而细胞培养衍生的JFH1病毒感染黑猩猩，但不能建立持久性。此外，JFH1在黑猩猩中的传代导致适应性突变，使其比野生型JFH1更少促凋亡。尽管这些研究中只涉及少量黑猩猩，但他们认为逃避细胞凋亡可能对建立持续性感染很重要。
　　 虽然有可能通过整个外显子测序，没有独特的驱动基因尚未特别与HCV感染。更好地了解驱动HCC进展的遗传和表观遗传变化可能最终允许改进的个性化治疗，但HCC的遗传多样性使得这些研究非常具有挑战性。