吉西他滨接着奥沙利铂（GEMOX）是肝癌晚期患者的一个有吸引力的选择，因为GEMOX缺乏肾脏和肝脏毒性。虽然GEMOX对肝癌晚期患者血小板减少症（27％）和中性粒细胞减少症（24％）最常见的3/4级毒性具有良好的耐受性，但临床结果并不令人印象深刻，ORR为18％（n=6）。第二阶段研究。有趣的是，所有客观反应均在非酒精性潜在肝病患者（6/21）中观察到，但未发生酒精性肝病（0/13）。先前，报道在肝细胞癌（雌激素受体和促生长素抑制素受体的表达），这表明在HCC的雌激素和生长激素释放抑制因子的潜在作用。因此，对肝癌晚期的治疗进行了广泛的研究，如他莫昔芬，甲地孕酮，奥曲肽和兰瑞肽等激素治疗。研究的初始早期阶段证明了这些药物的适度临床活性。然而，随后的随机试验未能显示出激素治疗（的抗肿瘤活性的）。基于体外数据证明他莫昔芬可以逆转人类癌细胞中的多药耐药性，对高表达多药耐药基因MDR-1的肝癌晚期患者进行了他莫昔芬联合化疗等阿霉素的研究。然而，在整体临床反应或OS中，他莫昔芬加多柔比星并不优于单独的阿霉素。另一项关于他莫昔芬和多柔比星联合治疗的II期研究显示12例部分缓解（33.3％），而应答者的中位OS仅为10个月。
　　有趣的是，最近数据显示，雌激素通过IL-6限制，STAT3失活和肿瘤相关巨噬细胞抑制对HCC发挥保护作用，这可能解释了肝癌晚期中激素治疗缺乏疗效。目前，不建议对肝癌晚期进行激素治疗。由于索拉非尼被批准用于肝癌晚期，因此已经研究了靶向血管内皮生长因子（VEGF）或表皮生长因子受体（EGFR）途径的多种治疗剂。由于包括索拉非尼在内的靶向药物的研究在随附的综述中有所涉及，我们将讨论化疗与靶向治疗的组合。为了增强索拉非尼的抗癌活性，在几项研究中评估了索拉非尼和多柔比星的组合。索拉非尼加多柔比星是一种有吸引力的治疗方案，因为索拉非尼对Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的抑制可能抑制MDR-1的表达。因此，该组合可以增加阿霉素的曲线下面积（AUC）而不会恶化毒性。在一项双盲II期研究中，与阿霉素单药治疗相比，索拉非尼联合阿霉素导致PFS延长（中位PFS：6.0vs.2.7个月，P=0.006）和OS（中位OS：13.7vs.6.5个月，P=0.006）。基于II期研究的有希望的结果，癌症和白血病B组（CALGB）进行了一项III期试验，随机选择索拉非尼和多柔比星，与单用索拉非尼相比。然而，2016年提交的初步报告表明，索拉非尼和多柔比星的组合与较短的OS（中位OS：9.3对10.5个月）相关，毒性高于单药索拉非尼。
　　 HCC是一种血管瘤，新生血管形成在HCC的生长和发展中起重要作用。已经研究了针对HCC中血管生成的靶向，并且针对VEGF-A的单克隆抗体贝伐单抗在肝癌晚期中显示出适度的抗肿瘤活性。贝伐单抗联合化疗如GEMOX和XELOX也在肝癌晚期中进行了评估，因为贝伐单抗可通过改变肿瘤中的肿瘤血管系统来增强药物的输送和肿瘤摄取。吉西他滨，奥沙利铂和贝伐单抗的II期研究得出6名客观反应者（20％），中位PFS为5.3个月，中位OS为9.6个月。贝伐单抗加卡培他滨作为一线治疗表现出适度的抗肿瘤活性（4个客观反应：9％），中位PFS为2.7个月，中位OS为5.9个月。当贝伐单抗与XELOX联合使用时，中位PFS和OS分别为6.8和9.8个月，8个部分反应（20％）。
　　 EGFR在HCC细胞系中表达，并且已报道EGFR途径是HCC发展中的重要参与者。一些研究报道了厄洛替尼（一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂）在肝癌晚期中的适度临床疗效。在II期研究中研究了EGFR抑制剂（西妥昔单抗）与化疗联合。在该研究中，西妥昔单抗加GEMOX（吉西他滨和奥沙利铂）导致20％的确诊反应率（9名患者），中位PFS为4.7，中位OS为9.5个月。最常见的3至4级毒性是血小板减少症（24％），中性粒细胞减少症（20％），皮肤毒性（16％）和神经毒性（11％）。需要大型随机试验来确认联合方案的疗效。
　　 HCC是发展中国家和发达国家日益严重的健康问题之一。不幸的是，只有有限的全身治疗选择可用于肝癌晚期。大多数使用全身化学疗法的试验是在索拉非尼前期进行的，由于样本量小，人口异质和缺乏随机性，很难解释这些研究。此外，大多数早期研究没有根据潜在的肝硬化或其他因素的严重程度对患者进行分层，使得研究结果的比较变得困难。因此，在靶向治疗时代，细胞毒性化学疗法在肝癌晚期的治疗中将起到次要作用。然而，在具有良好肝功能测试的某些患者中可考虑全身化学疗法。如果需要积极治疗且具有高反应率，则可以使用PIAF等方案，并且如果没有临床试验，则可以在具有良好性能状态的索拉非尼难治性患者中使用包括FOLFOX和吉西他滨加顺铂的方案。对于索拉非尼难以治疗的老年人和体弱患者，可考虑使用单一药物如卡培他滨或5-FU单一疗法。最后，通过进一步研究和进一步评估联合化疗与其他治疗药物（如分子靶向治疗和免疫治疗）进一步评估HCC的复杂分子生物学可以改善这种弹性肿瘤的临床结果。