对索拉非尼和尿嘧啶替加氟或奥曲肽联合治疗的研究报告，当它们作为联合治疗使用时比使用单药治疗时有更好的疗效，可以减少索拉非尼的剂量和副作用效果。根据最近的研究，将索拉非尼与传统治疗相结合也具有潜在的临床应用价值。索拉非尼在手术切除HCC后可抑制肿瘤组织中VEGF的合成和新生血管的形成。它还被用于预防肝移植后肿瘤复发超过米兰标准的HCC，并延长复发肿瘤患者的OS。RFA是最常见的临床治疗HCC的局部物理消融治疗，它有几个优点，例如微创，快速恢复率，适用范围广，更好的重复性。孙和他的同事发现RFA和索拉非尼的组合可以比单一RFA治疗肝癌晚期延长中位无进展生存时间。此外，与单一疗法相比，接受药物组合的患者在6个月内和12个月的存活率有所改善。TACE是一种很好用的治疗肝癌晚期患者的技术，没有机会进行手术切除。进行了一项II期临床试验，结合索拉非尼和TACE治疗无法切除的HCC，发现疾病控制率高达91.2％，联合治疗大大增加了中肝癌晚期患者的生存时间。
　　然而，最近在LancetOncology上发表的一项关于随机III期临床试验国际研究令国内外学者感到惊讶。该试验涉及已经接受切除和消融的1114例HCC患者。STORM试验将他们随机分为服用索拉非尼或安慰剂400mg的组，作为辅助治疗，每天两次，持续4年。结果显示，两组的RFS率分别为33.4和33.8个月，被认为具有统计学意义。他们的操作系统也没有表现出任因此，索拉非尼不能改善已经接受切除和消融的HCC患者的RFS和OS。此外，由于患者有不同的肝损伤，索拉非尼的辅助治疗会引起频繁的毒性反应和不耐受。STORM试验的结果对广泛的肿瘤学家提出了挑战，并就索拉非尼的特定效率和目标患者提出了许多问题。SHARP和亚太地区的试验均针对尚未接受系统治疗以评估索拉非尼效率的肝癌晚期患者。然而，STORM试验针对的是那些打算接受根治性切除或局部消融的患者以及那些处于中度或高度复发风险的患者，以评估索拉非尼作为预防HCC复发的辅助治疗的效率。结果显示，索拉非尼作为辅助治疗并未改善先前接受治愈性治疗的HCC患者的RFS和OS。这三项试验表明，需要进一步探讨不同亚群HCC患者和潜在分子分类标志物的临床试验，以进一步探讨索拉非尼对HCC的实际效果。此外，正在进行研究，研究索拉非尼和TACE的组合;这种治疗的疗效尚未得到证实。可替代地，用索拉非尼联合ECOG1208，TACE-2和战术仍在进行。还需要进一步的研究和临床医生的共同努力来实施索拉非尼联合治疗和肝癌晚期的传统治疗。尽管索拉非尼似乎可有效延长中位生存时间且对HCC患者的副作用有限，但它可能会导致许多患者出现耐药，这已成为延长HCC患者总生存时间的障碍。此外，STORM试验结果表明，索拉非尼不能延长接受根治治疗的肝癌患者的生存期，这对索拉非尼的应用提出了挑战。目前，有关索拉非尼耐药机制的研究可能包括以下几个方面。
　　由于HCC的遗传异质性，一些HCC细胞和患者最初对索拉非尼具有抗性，索拉非尼被称为原发性耐药。但是，确切的机制仍不清楚。
　　 EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，其存在于上皮细胞的表面上。与配体结合后，EGFR可激活一系列下游信号通路，从而调节细胞生长和增殖。超过一半的HCC患者有EGFR过度表达和异常激活。研究表明，EGFR/HER3的异常激活以及EGFR及其配体特别是双重可调配体的过表达可以抑制索拉非尼的抗肿瘤作用。尽管如此，当RNA干扰抑制EGFR/HER-3的磷酸化并与索拉非尼联合使用时，索拉非尼的抗肿瘤增殖和促凋亡能力得到改善。另一份报告表明，EGFR激活可能是HCC细胞对索拉非尼的原发性耐药的潜在决定因素，提示EGFR或配体在HCC细胞中的过表达可能导致EGFR下游信号传导的持续激活和对索拉非尼的耐药性。除EGFR及其配体外，下游信号分子，尤其是Ras/Raf/MEK/ERK，可能有助于索拉非尼耐药。在HCC中，Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径经常被激活，并且MAPK水平影响HCC对索拉非尼的敏感性。研究发现，pERK的下调可能与HCC索拉非尼耐药。最近有报道称，MAPK家族的另一成员c-JunN末端激酶可作为预测索拉非尼敏感性的生物标志物。
　　VEGFR也是索拉非尼的细胞靶标之一。研究表明，VEGFA通过基质细胞刺激肝细胞生长因子的旁分泌，从而诱导肿瘤进展。具有VEGFA扩增的HCC患者对索拉非尼明显敏感，表明VEGFA可能是HCC中索拉非尼反应的候选预测因子。因此，迫切需要确定对索拉非尼的原发性耐药的预测性生物标志物，然后应用个体化治疗的概念或寻求治疗策略，例如将索拉非尼与其他抗癌药物联合治疗HCC。PI3K/Akt是涉及细胞凋亡和化学治疗药物抗性的重要途径。通过抑制Akt的表达，研究人员可以敏感细胞索拉非尼诱导的细胞凋亡。据报道，索拉非尼可以激活SHP-1，然后负调节pSTAT3的表达并抑制JAK/STAT信号通路。在获得性耐药性HCC细胞系中，研究人员鉴定了JAK/STAT途径的异常变化，例如pSTAT3及其下游促凋亡蛋白Mcl-1和细胞周期蛋白D1的高表达，并降低了SHP-1和SHP-1的表达。pSHP-1，提示索拉非尼相关耐药可能部分归因于STAT3的异常激活。