自2007年引入分子靶向药物索拉非尼以来，肝细胞癌的全身治疗发生了巨大变化。尽管索拉非尼扩大了肝外扩散和血管侵犯的治疗选择，但使患有晚期疾病的患者长期存活由于其低响应率和高毒性等缺点，已经尝试在一定程度上实现新的分子靶向剂作为索拉非尼的替代物。在2007年至2016年的10年期间开发的许多药物中的每一种都是失败的。然而，在2017年至2018年的两年期间，四种药物-瑞格非尼，lenvatinib，cabozantinib和ramu置信区间rumab-从临床试验中快速连续出现，并可用于临床。经导管动脉化疗栓塞联合索拉非尼联合治疗的疗效也在2018年首次证实。
　　 该综述描述了目前肝细胞癌分子靶向治疗的前景，仍有待解决的挑战以及潜在的未来发展。索拉非尼是一种口服激酶抑制剂，通过抑制C-Raf，野生型B-Raf和突变体B-RafV600E的丝氨酸/苏氨酸激酶来抑制肿瘤增殖，从而发挥其抗肿瘤作用，它们是Raf/MEK/的组成部分。ERK途径下游血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体和上皮生长因子受体，以及通过抑制酪氨酸激酶抑制血管生成，如血管内皮生长因子R1，血管内皮生长因子R2，血管内皮生长因子R3，进行性疾病GFRβ，RET和FLT-3。索拉非尼显示出显著延长超过在两个大型试验中安慰剂总生存率并且因此成为肝癌晚期的标准疗法。迄今为止已经进行了几项新的分子靶向药物的临床试验。试验可大致分为四类：治愈性治疗后的辅助治疗，经导管动脉化疗栓塞联合治疗，肝癌晚期的一线治疗，肝癌晚期的二线治疗。III期试验的结果如下所述。三项III期试验，一项比较维生素K2与安慰剂作为射频消融或切除后的辅助化疗，一项比较索拉非尼与安慰剂，一项比较peretinoin与安慰剂，和迄今为止，已经进行了一项消融加上溶血热敏性脂质体多柔比星的比较，但都失败了。然而，目前正在日本，韩国和台湾进行一项针对乙型肝炎患者的丙型肝炎患者的亚洲试验。在治愈性治疗后比较抗程序性死亡-1抗体，nivolumab与安慰剂的III期试验也在进行中。索拉非尼与经导管动脉化疗栓塞联合治疗的三项试验，即日本和韩国患者的III期临床试验，将索拉非尼加经导管动脉化疗栓塞与药物洗脱珠与安慰剂进行比较的II期试验加上DEB-经导管动脉化疗栓塞，并且迄今为止已经进行了一项III期试验，该试验还研究了索拉非尼与DEB-经导管动脉化疗栓塞的结合，但由于未达到延长进展时间或无进展生存期的主要终点。还进行了分子靶向药物brivanib和比值比antinib与经导管动脉化疗栓塞联合的III期试验，但由于未达到延长总生存期的主要终点，它们也失败了。
　　 通过从这五个阴性试验中吸取教训，新设计了经导管动脉化疗栓塞试验作为终点的“进展”定义，更好地反映了经导管动脉化疗栓塞在临床实践中的表现。应用这一新定义的“进展”后，第一次阳性试验的结果证明经导管动脉化疗栓塞加索拉非尼的临床疗效于2018年在美国临床肿瘤学胃肠癌学会研讨会上发表。在TACTICS试验中，经导管动脉化疗栓塞加索拉非尼的无进展生存期明显长于单独使用经导管动脉化疗栓塞。进行了比较索拉非尼与单药舒尼替尼，brivanib和linifanib的头对头试验，但没有一项能够证明索拉非尼的优越性或非劣效性。III期试验评估联合治疗用索拉非尼联合厄洛替尼的优越性，多柔比星，或肝动脉灌注化疗与植入的储库系统与单独所有索拉非尼相比也失败了。两个头对头的试验与Y90比较radioembolization索拉非尼也未能。总之，迄今为止总共有8个一线试验。
　　 在这10年的阴性试验期间，REFLECT试验是唯一具有阳性结果的试验。Lenvatinib是一种口服激酶抑制剂，可选择性抑制参与肿瘤血管生成和肿瘤生长的受体酪氨酸激酶如血管内皮生长因子R1，血管内皮生长因子R2，血管内皮生长因子R3，成纤维细胞生长因子受体1，成纤维细胞生长因子受体2，成纤维细胞生长因子受体3，成纤维细胞生长因子受体4，进行性疾病。肝癌晚期的单臂II期试验显示出优异的结果。然后进行了比较索拉非尼和lenvatinib的III期REFLECT试验。REFLECT试验是一项全球III期试验，评估了lenvatinib对索拉非尼的非劣效性。患者按种族，血管侵犯或肝外扩散，东部肿瘤协作组性能状态和体重。继续治疗直至疾病进展或不可耐受的不良事件发作。总生存期的非劣效性被评估为主要终点。次要终点是无进展生存期，延长进展时间，客观响应率和安全性。在登记的患者中，478人被分配到lenvatinib组，476人被分配到索拉非尼组。32％的患者体重小于60kg，68％的患者体重小于60kg或更高。69％的患者存在血管侵犯或肝外扩散。由丙型肝炎引起的肝细胞癌患者数量有利地与索拉非尼组失衡。相反，lenvatinib组中因乙型肝炎引起的肝细胞癌患者人数为53％。与索拉非尼组相比，lenvatinib组的甲胎蛋白水平超过200ng/mL。Lenvatinib组总生存期的主要终点为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，风险比为0.92。95％置信区间的上限低于预先指定的非劣效性边际1.08，统计学上显示阳性结果;lenvatinib对总生存期的非劣效性。使用改良的RE置信区间ST标准，每名研究者的无进展生存期，延长进展时间和总反应率lenvatinib组比索拉非尼组更好，从而证明了lenvatinib具有明显更好的抗肿瘤作用。另一个令人惊讶的发现是lenvatinib组的肿瘤缩小和坏死效应非常好，如使用mRE置信区间ST进行的每次独立影像学检查所示总反应率。在使用RE置信区间ST1.1的独立成像评价中也观察到由无进展生存期，延长进展时间和总反应率证实的这种有利的抗肿瘤效果。