索拉非尼和lenvatinib均在第一线设置中显示出益处。为适当的患者选择合适的药剂变得具有挑战性。尽管在SHARP研究的所有亚组中均观察到存活益处，但接受索拉非尼治疗的慢性丙型肝炎感染患者的中位总生存期为14个月vs7.4个月，而HBV患者的中位总生存期为9.7个月，而安慰剂组为6.1个月。这表明索拉非尼在慢性丙型肝炎患者中具有更好的结果。对于没有大血管侵犯和索拉非尼肝外扩散的患者，中位总生存期更好。然而，SHARP试验并未被这些亚组随机化，并且存在不平衡的风险。在REFLECT试验中，Lenvatinib显示出更好的无进展生存期，进展时间和对索拉非尼的反应率。在决定治疗计划时，这可能会发挥重要作用。Lenvatinib可能更适用于患有更广泛疾病的患者亚组以及由于其副作用而对索拉非尼不耐受的患者。必须在随机试验中解决这一问题，然后才能得出结论。索拉非尼在过去10年中已被使用，肿瘤学家更熟悉其毒性特征和管理。Lenvatinib仍然需要时间来熟悉日常实践。进一步了解生活质量和毒性管理的平衡对于确定它们在肝细胞癌管理的未来中的作用至关重要。表1列出了已在第一行设置中测试的所选代理。索拉非尼是长期以来唯一批准用于肝癌晚期的药物。对于索拉非尼进展或不耐受的患者，没有标准的护理。化疗已经尝试过，在这种情况下作用不明确，大多数患者直接进入临终关怀。在最近的突破之前，近十年来迫切需要满足需求。药物管理局最近批准regorafenib和nivolumab作为第二治疗进展后索拉非尼。Cabozantinib在最近的III期研究中也显示出总体生存获益。Ramucirumab在诊断时甲胎蛋白升高>400ng/ml的患者中也表现出生存益处。
　　根据III期，随机，双盲和安慰剂对照试验的结果,Regorafenib是2017年4月批准用于二线肝细胞癌的药物。瑞格非尼是血管生成血管内皮生长因子1-3，致癌和基质受体酪氨酸激酶的口服活性抑制剂。该研究选择了耐受索拉非尼的患者并且患有Child-PughA肝功能。共有573名患者随机接受瑞格列尼治疗，其中位总生存期显着改善，风险比为0.63。最常见的3级或4级不良事件包括高血压，手足皮肤反应，疲劳和腹泻。由于该研究仅包括在索拉非尼治疗期间进展且在至少400mg每日剂量的28天中至少需要20天的患者，因此不能得出关于瑞舒非尼在不耐受索拉非尼的患者中的功效的总生存获益结论。该研究还表明，顺序使用多激酶抑制剂并对不良事件进行适当管理可延长生存期。Cabozantinib是MET，血管内皮生长因子R和AXL的抑制剂，在先前治疗的肝癌晚期患者中，与安慰剂相比，在双盲，随机，全球，3期试验中进行了研究。但是，不需要先前对索拉非尼的耐受性。主要结果是总体生存。总共707名患者被随机分组，结果显示Cabozantinib的中位总生存期中位数为10.2个月，安慰剂组为8.0个月。中位无进展生存期也从5.2个月和1.9个月统计改善。手足皮肤反应，高血压，天冬氨酸氨基转移酶增加，疲劳和腹泻在cabozantinib与安慰剂组中报道。由于中位总生存期和无进展生存期的显着改善，cabozantinib可能在高级肝细胞癌的第二线设置中获得药物管理局批准。Ramucirumab是一种单克隆抗体，可与血管内皮生长因子R-2受体结合并阻断其激活。42名患者的初步II期试验显示O响应率为10％，中位中位总生存期为12个月，表明没有事先全身治疗的患者活动程度适中。在使用索拉非尼进行一线治疗后肝癌晚期患者中，ramucirumab与安慰剂相比的III期临床试验未能显示出显着的生存优势。然而，计划外亚组分析表明，诊断时甲胎蛋白升高>400ng/ml的患者存活益处。对292例基线升高的甲胎蛋白患者进行了随访III期试验，并确认了ramucirumab治疗对索拉非尼进展或不耐受的患者的显着生存获益。Ramucirumab的中位总生存期显着改善：8.5个月vs7.3个月;无进展生存期：2.8个月vs1.6个月;与安慰剂相比，疾病控制率为59.9％vs38.9％。在研究组中观察到严重毒性的高血压和低钠血症。基线时甲胎蛋白升高的患者一般预后较差。索拉非尼-2是该特定生物标志物选择的患者群体中的第一个阳性研究。
　　 依维莫司，雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标，在索拉非尼进展或不耐受的患者的大型III期试验中进行了研究。雷帕霉素是细胞生长和血管生成的关键调节因子，该途径在40-50％的肝细胞癌患者中被激活。本研究显示中位总生存期无改善。Axitinib是针对血管内皮生长因子Rs的选择性第二代多种酪氨酸激酶抑制剂。在一项II期试验中，对202名先前接受过治疗或不耐受索拉非尼治疗的肝癌晚期患者的最佳支持治疗进行了研究。中位总生存期中位数差异无统计学意义。在临床试验之外不建议使用它。Brivanib是成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的选择性双重抑制剂。成纤维细胞生长因子蛋白参与肝细胞癌中的肿瘤生长和血管生成。III期BRISK-PS试验评估了brivanib对患有索拉非尼疾病进展或不耐受的肝癌晚期患者的疗效和安全性。与安慰剂相比，中位中位总生存期没有显着改善。