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肝癌晚期研究

细胞周期蛋白M复合物的结构

  细胞周期蛋白M是含有四种同源物的镁转运蛋白,其最近被鉴定为磷酸酶的相互作用配偶体。在这些研究中,磷酸酶显示出作为假磷酸酶并与细胞周期蛋白M结合以增加细胞内镁浓度。据报道,基于对培养细胞,动物模型和人类样品的研究,高镁浓度与肝癌发生和肝癌晚期有关。最近的研究表明,磷酸酶可能通过细胞周期蛋白M调节细胞内镁。一项研究表明,磷酸酶和细胞周期蛋白M之间的相互作用增加了镁的流入量,而第二个提出相互作用阻止镁流出。磷酸酶可以调节细胞中镁浓度的确切机制尚不清楚,需要进一步研究。
   磷酸酶-细胞周期蛋白M复合物的晶体结构由几个不同的实验室解决,包括磷酸酶-1-细胞周期蛋白M2,磷酸酶-2-细胞周期蛋白M3和磷酸酶-3-细胞周期蛋白M3。在人磷酸酶-2和细胞周期蛋白M3的胱硫醚-对结构域之间形成第一个解析的复合结构.细胞周期蛋白M3和磷酸酶-2形成四聚体,其中细胞周期蛋白M3是二聚体,并与二聚体两侧的两个独立的磷酸酶-2分子结合.细胞周期蛋白M3和磷酸酶-2之间的相互作用发生在细胞周期蛋白M3的延伸环和磷酸酶-2的活性位点之间。具体来说,Asp426细胞周期蛋白M3的功能验证对于磷酸酶-2的高亲和力结合是必需的,适合于由磷酸酶-2的P环和天冬氨酸环形成的催化袋。在体外磷酸酶测定中存在野生型细胞周期蛋白M3抑制磷酸酶-2磷酸酶活性的事实,而结合缺陷的细胞周期蛋白M3对磷酸酶-2活性没有影响,这表明细胞周期蛋白M3可能是磷酸酶-2的假基质。此外,磷酸酶-2催化半胱氨酸104阻断细胞周期蛋白M3与磷酸酶-2结合的磷酸化,表明催化半胱氨酸是它们相互作用所必需的。磷酸酶的假磷酸酶假说得到以下观察结果的支持:细胞周期蛋白M2与磷酸酶-1的结合在体外降低其磷酸酶活性磷酸酶-1和细胞周期蛋白M2CBS对结构域复合物的晶体结构显示出与上述磷酸酶-2和细胞周期蛋白M3复合物非常相似的结构。磷酸酶-1和细胞周期蛋白M2复合物也作为杂四聚体和Asp558存在于细胞周期蛋白M2中,细胞周期蛋白M3中的Asp426的同源物,并且在结合时位于磷酸酶-1的催化腔中。Asp558的诱变还证实,该Asp残基是磷酸酶-1和细胞周期蛋白M2之间结合所必需的。令人惊讶的是,在磷酸酶-细胞周期蛋白M复合物中解析的结构数据表明磷酸酶-1三聚体在磷酸酶-1和细胞周期蛋白M2复合物中是空间禁止的,因为三聚化会引起与相关细胞周期蛋白M2蛋白的冲突。该分析表明磷酸酶-1不太可能作为磷酸酶-1-细胞周期蛋白M复合物中的三聚体存在。不同磷酸酶-细胞周期蛋白M结构之间的一个关键差异是细胞周期蛋白M结合时存在的不同磷酸酶构象。在磷酸酶-2和细胞周期蛋白M3复合物中,由于缺乏apo磷酸酶-2晶体结构,与磷酸酶-1晶体结构相比,在细胞周期蛋白M结合时未发现磷酸酶-2的主要构象变化。然而,磷酸酶-1显示出细胞周期蛋白M2结合时的构象重排。具体地,磷酸酶-1的P环和天冬氨酸环向催化袋塌陷以容纳细胞周期蛋白M2的相互作用残基。由此产生的封闭构象阻断了磷酸酶-1底物的进入,这可能解释了磷酸酶-1的细胞周期蛋白M2结合降低了体外磷酸酶活性。
  有趣的是,尽管磷酸酶-1的生物学功能与细胞周期蛋白M2相关,是不依赖催化的,但磷酸酶-1在细胞周期蛋白M2结合时的构象重排实际上与底物结合相似。因此,磷酸酶的不同作用,无论是磷酸酶还是细胞周期蛋白M的抑制性结合伴侣,似乎都是排他性的。如何在细胞中调节磷酸酶的这些不同作用仍有待探索。最近的报告描述了与细胞周期蛋白M3相关的磷酸酶-3的新晶体结构,进一步支持磷酸酶作为假磷酸酶的概念,以调节细胞周期蛋白M的镁转运能力。通过诱变确定了磷酸酶中结合细胞周期蛋白M的关键氨基酸残基,包括催化残基Cys104和Arg110以及非催化残基Leu108和Arg138。这些细胞周期蛋白M结合缺陷型磷酸酶突变体在体外也显示出降低的磷酸酶活性,除了磷酸酶-3R138E突变体,其显示未受影响的磷酸酶活性但对细胞周期蛋白M3的结合亲和力较弱。
   总之,磷酸酶-细胞周期蛋白M复合物结构为磷酸酶在肿瘤肝癌晚期进展中的作用提供了全新机制的分子证据,即通过调节细胞内镁。

 
肝癌晚期简介
   肝癌即肝脏恶性肿瘤,可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织,前者称为原发性肝癌,是我国高发的,危害极大的恶性肿瘤;后者称为肉瘤,与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。
   肝癌晚期表现有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦,进行性肝大或上腹部包块等;部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血。
其他病种
烟雾病
脑膜瘤
肺癌
肝癌
大脑海绵状血管瘤
 
肝癌分类
 
 
 
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