肝细胞癌是最致命的恶性肿瘤之一，在男性癌症死亡中排名第三。尽管肝硬化被认为是肝细胞癌的主要危险因素，但超过50％的肝细胞癌患者在诊断时出现了晚期疾病。此外，在早期阶段提高患者的生存率和更好的护理，使他们能够生存，直到他们达到更高级的阶段。“先进”疾病的概念在很大程度上分析了过去十年中使用的不同分期系统。肝细胞癌的一个特点是它与慢性肝病，尤其是肝硬化有关。这使得个体患者的预后不仅依赖于肿瘤的大小，生物学行为和传播，而且还依赖于由于肝硬化的存在导致的肝功能衰竭的程度。慢性肝病中肝细胞癌的预后的作用是通过包括Child-Pugh评分或链接到肝功能在用于肝细胞癌。在巴塞罗那诊所肝癌分期系统，肝癌晚期被认为是一种无法切除的肝细胞癌。
　　 肝癌晚期患者的治疗长期以来一直令医生失望。手术切除或肝移植等治疗方案在延长总体生存期方面没有任何效果。在回顾性研究和最近的荟萃分析中，与接受支持治疗的患者相比，有关门静脉血栓形成的肝癌晚期患者的经动脉化疗栓塞有助于改善总生存期，但目前尚不推荐实践指南。在随机对照试验中测试时，激素类似物或经典化疗药物的早期全身治疗失败。在2008年，索拉非尼在当时令人沮丧的肝癌晚期治疗方案中的批准从根本上改变了治疗方法，开启了分子靶向治疗的时代。到目前为止，研究人员的制药设备尚未添加其他分子。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可抑制肿瘤新血管生成和增殖，抑制血管内皮生长因子受体1,2和3以及血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶活性。它也抑制丝氨酸-苏氨酸激酶的Raf-1和B-Raf。索拉非尼的疗效已在两项大型独立随机对照试验中得到证实。在SHARP和亚太研究作者报道。这些结果导致索拉非尼批准用于治疗肝癌晚期。根据技术方案，药物应口服400mg，直至放射学进展或不可接受的不良事件发生。由于排除了随机对照试验中肝功能受损的患者，目前推荐用于肝功能保留的患者，其Child-Pugh评分不大于A。这代表了索拉非尼给药的第一个主要问题，因为实际上只有一部分患者可以进行治疗。从索拉非尼批准开始，许多野外实践研究试图评估索拉非尼在ChildB患者中的疗效和耐受性，结果相互矛盾。GIDEON研究是迄今为止唯一一项前瞻性研究，评估了肝脏功能对大量患者的影响，Child-PughB级中有大量受试者。在最终分析中，在儿童A和B患者中同样观察到总体不良事件，但在儿童B组中发现严重不良事件的显着增加。此外，Child-Pugh评分被确认为总生存期的强有力的独立预测因子。作者得出结论，无论肝功能如何，全剂量的索拉非尼都是安全的。然而，在ChildB患者中使用全剂量索拉非尼仍远未纳入临床实践，因为许多医生担心患者在该亚组中过于脆弱。正在进行特别针对该问题的其他试验。在肝病学界流行且可能适用于ChildB患者的方法是以较低剂量开始索拉非尼，在耐受性良好的情况下升高至800mg/d。如果耐受性差，索拉非尼应该以较低的剂量继续使用，因为2011年SOFIA组报告的数据显示接受半剂量索拉非尼的患者的总生存期没有降低，而实际上他们的生存优势显着。接受全剂量索拉非尼治疗的患者。实施提升策略的另一个理由可能是索拉非尼的耐受性较低，这似乎来自临床实践。根据这些研究，一些最常见的不良事件在发病率和严重程度方面比在注册试验。这导致考虑索拉非尼治疗中的主要问题，即。适当的生活质量代表了非治疗性治疗的基本目标。最近文献中出现的另一个热点问题与临床实践中观察到的存活和进展时间的广泛变化有关。一般认为，索拉非尼治疗可能在患者亚组中真正有效，而在其他患者中则没有显示出真正的益处。因此，确定反应的早期预测因素是一个至关重要的研究领域，如果研究人员考虑治疗的经济负担，这一点就变得更加重要。大量研究探讨了生化标志物作为预后因素或反应预测因子的作用。甲胎蛋白，碱性磷酸酶，血管生成素2的浓度，血管内皮生长因子已被链接到改善的存活，而可溶性c-kit和肝细胞生长因子已被提议作为预测指标内场实践的研究，并在夏普试验。观察性研究也与不良事件，如高血压，腹泻或手足综合征，以更好的响应。最后，临床特征如大血管侵犯的存在与预后较差。然而，尽管有大量的研究和有趣的结果，但由于大多数研究的样本量很小或缺乏对研究结果的外部验证，因此没有预测因子达到临床实践中常用的强度。因此，尽管定制索拉非尼治疗的目的仍然令人兴奋，但如果没有大型研究中的参数验证，将无法获得切实的进展。放射学参数也可能是索拉非尼治疗管理中的重要工具。
　　 由于大多数肝细胞癌在慢性肝病患者中发展，因此必须治疗潜在病症，尤其是其并发症的治疗。HBV感染占发展中国家总肝癌的约60％，并在发达国家约23％。在肝细胞癌治愈性治疗后，抗病毒核苷酸类似物治疗在改善无复发生存和总生存期方面的益处可能提示在肝癌晚期中也可能改善预后，但目前缺乏关于该主题的数据。。对肝癌晚期的替代治疗线的发现是一个迫切的未满足的需求。索拉非尼治疗非常昂贵，医疗成本已成为全球政府和患者面临的主要问题之一。因此，在卫生资源有限且肝细胞癌发病率高的国家，必须进行成本效益分析，以显示索拉非尼的总体优势。一项中国研究显示，最佳支持治疗组患者的总费用为897美元，而索拉非尼组的总费用为19495美元。其次，索拉非尼经常停用索拉非尼治疗后疾病进展的患者。在II期或甚至III期研究中已经探索了许多化合物和组合。然而，这些都没有被证明是比如索拉非尼一线治疗，也不是优于在第二行研究，以安慰剂。SHARP试验的结果是开辟肝癌晚期全身治疗方法的里程碑。然而，在超过安慰剂存活益处方面有限的结果表明，更有效的第一线治疗，需要。在第三阶段的SUN试验中，舒尼替尼是一种抑制所有血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体的多激酶抑制剂，与肝癌晚期患者的索拉非尼进行了比较，中位总生存期明显缩短。舒尼替尼组，而进展时间无显着差异。值得注意的是，舒尼替尼与严重不良事件有关，尤其是出血。由于徒劳无益和安全原因，该试验提前终止。
　　 Brivanib是血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子受体的双重抑制剂。已经进行了一项随机III期临床试验，以评估该药物作为一线治疗的作用。BRISK-FL研究比较了brivanib与索拉非尼治疗肝癌晚期患者的比较。该试验未能达到改善总生存期的主要终点或其他终点，包括客观缓解率，进展时间或疾病控制率。
　　 Linifanib是另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼相比，已被评估为一线治疗。Linifanib抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体家族的成员。在LIGHTIII期试验中，将linifanib与索拉非尼进行比较，以确定无先前全身治疗的肝癌晚期患者的疗效和耐受性。然而，linifanib组中位总生存期为9.1mo，索拉非尼组为9.8mo，尽管与索拉非尼相比，使用linifanib的进展时间较长。因此，该试验未能达到其主要终点，安全性结果有利于索拉非尼，因为使用linifanib时，3/4级或导致停药，剂量中断或减少的严重不良事件更为常见。厄洛替尼是一种口服活性，有效和选择性的人表皮生长因子受体抑制剂，其基因扩增已在肝细胞癌中报道，尽管最近的大规模结果表明这种情况发生在有限数量的病例中。这种药物在III期临床试验，其中用索拉非尼和安慰剂的第一线治疗的有效性和安全性测试VS组合索拉非尼/厄洛替尼治疗肝癌晚期。这项试验未能达到其主要终点，即在总生存期，改善，中位值，其中分别在索拉非尼联合厄洛替尼的手臂9.5莫VS索拉非尼加安慰剂组8.5个月。此外，中位进展时间在两组之间没有显着差异。索拉非尼/厄洛替尼组的不良事件退出率较高。关于药物组合，在Child-PughA患者中进行的随机II期试验，比较多柔比星加索拉非尼或单独的阿霉素，联合治疗导致更长的中位进展时间，总生存期和无进展生存期。
　　 最近一项比较索拉非尼与索拉非尼联合多柔比星的III期研究结果最近以抽象形式呈现。向索拉非尼中添加阿霉素导致更高的毒性，并且没有改善总生存期或无进展存活。在另一项II期研究中，与单用索拉非尼相比，索拉非尼和吉西他滨/奥沙利铂的一线联合治疗并未导致更长的总生存期或无进展生存期，尽管主要终点为达到。传统的细胞毒性化疗已在亚洲进行的第一线III期试验中进行了研究，并比较了奥沙利铂/氟尿嘧啶与阿霉素的作用。FOLFOX的显着益处发现在无进展生存期，而总生存期仅在事后分析中显着。索拉非尼联合其他化疗方案，例如。吉西他滨/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂目前正在II期研究中进行研究。虽然细胞毒性化疗和索拉非尼的组合仍在临床试验中进行评估，但这种组合似乎并不特别有希望。谁失败一线全身治疗的患者被认为具有不良预后，和二线试验是必要的。Brivanib也在BRISK-PS试验中进行了调查，其中比较了brivanib和安慰剂对在索拉非尼上/后或不耐受索拉非尼的患者。虽然在brivanib组中进展时间显着长于安慰剂组，但未达到研究的主要终点，因为与brivanib和安慰剂相比，没有观察到总生存期的差异。根据与预后较好相关的一些参数，患者招募失衡，偏向安慰剂组，可能导致BRISK-PS试验失败。人类抗血管内皮生长因子受体2抗体ramucirumab最近在与安慰剂相比的二线III期研究。ramucirumab组的中位总生存期为9.2mo，安慰剂组为7.6mo，因此未达到研究的主要终点。然而，亚组分析显示甲胎蛋白升高的患者可以从这种治疗中受益。因此，一项3期安慰剂对照试验测试ramucirumab作为基线甲胎蛋白升高患者的二线治疗目前正在招募患者。同样，对索拉非尼作为一线治疗失败的患者施用依维莫司并未导致总生存期优于安慰剂。已经在I-II期试验中测试了其他哺乳动物雷帕霉素抑制剂靶点，但已报道了相互矛盾的结果。其他化合物目前正在III期试验中进行调查，其最终结果尚未报道。这些包括作为抗血管生成剂的其他化合物，包括lenvatinib，regorafenib和dovitinib。有关正在进行的研究和其他目标的更完整讨论，请参阅最近的综合评论。用于研究tivantinib的II期研究已经获得了一种有希望的方法，tivantinib是酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶的抑制剂，它是肝细胞生长因子的受体。在这项研究中，过量表达Tivantinib靶点酪氨酸激酶受体的患者比安慰剂具有显着的益处。值得注意的是，接受安慰剂的患者中酪氨酸激酶受体的表达与肿瘤的更具攻击性的行为相关，表明酪氨酸激酶受体既是治疗靶标又是预后生物标志物。目前正在进行一项III期试验，比较tivantinib和安慰剂作为二线治疗。同样，研究人员进行了一项比较安慰剂和cabozantinib的试验。
　　 肝细胞癌领域最有希望的领域之一是免疫疗法。PD-1和多相计算机断层扫描LA-4在免疫细胞上的表达与阻断抗肿瘤免疫应答有关，有利于癌症的进展。在最近以抽象形式nivolumab呈现的I/II期研究中，抗PD-1单克隆抗体在67％的患者中诱导肿瘤大小稳定或减少。此外，如先前在其他类型的癌症中观察到的，这种治疗的效果是持久的。III期研究进行比较在肝癌晚期索拉非尼和nivolumab的效果，目前正在进行。