索拉非尼仍然是唯一有效的一线全身治疗，尚未在第一线进行其他批准的治疗。Lenvatinib，另一种抗血管生成剂，刚刚被证明不劣于索拉非尼。经过近十年令人失望的一线和二线研究结果，最近的数据显示瑞拉非尼在索拉非尼进展后的结果有所改善。瑞格非尼作为药剂本身或其在索拉非尼后的顺序使用的成功结果，保证了在生物学和分子水平上的认可和大量探索。同时，继续研究免疫疗法和c-MET抑制;从免疫疗法的角度来看，这些药物的定位是肿瘤学家面临的下一个挑战。
　　 血管生成由现有微脉管系统的不稳定引发，其导致血管过度渗透，细胞外基质的重塑和内皮细胞活化。活化的内皮细胞增殖，迁移并形成新的血管。在肝细胞癌中，肿瘤细胞，血管内皮细胞和免疫细胞产生的血管生成因子净过量导致内皮细胞和周细胞的激活和募集血管内皮生长因子的血浆浓度与肝硬化患者相比，肝细胞癌患者血管生成素-2和血小板衍生生长因子-B增加。除血管内皮生长因子外，血管生成素配体家族血管生成素1和血管生成素2与内皮细胞膜受体酪氨酸激酶TIE2结合并促成肿瘤血管生成。血管内皮生长因子和血管生成素途径的同时或顺序靶向是令人感兴趣的，因为该策略可以在不增加毒性的情况下提高功效。最常见的抗性机制与抗血管生成治疗引起的肿瘤缺氧水平升高有关。例如，血管内皮生长因子途径的抑制通过上调成纤维细胞生长因子，白细胞介素8和血管生成素2导致肿瘤血管生成的恢复。因此，靶向替代性血管生成途径是处理该机制的潜在策略。抗抗血管生成药物抗性的另一个方面是抗性的可能可逆性质。酪氨酸激酶抑制剂谱的这种变化对于替代抗血管生成药物的二线使用具有意义-例如，当在肾细胞癌中转换血管内皮生长因子R酪氨酸激酶抑制剂时，以及最近在肝细胞癌中转换血管内皮生长因子R酪氨酸激酶抑制剂。其他可能与肝癌有关的血管生成因子是胎盘生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，转化生长因子-α，转化生长因子-β，肝细胞生长因子，表皮生长因子，IL-4，IL-6和IL-8。鉴于索拉非尼的成功结果，血管生成成为肝细胞癌中最具吸引力的靶点。在索拉非尼进展后研究了许多抗血管生成剂。
　　 在III期多中心，双盲，安慰剂对照试验中，602名患有肝癌晚期但未进行过全身治疗的患者被随机分配接受索拉非尼或安慰剂。与安慰剂组的7.9个月相比，索拉非尼的中位生存期改善至10.7个月。值得注意的是，据报道，索拉非尼在韩国患者中耐受性良好，生存率与安慰剂对照试验研究结果一致。虽然无论疾病阶段和病因如何，在患者中均可观察到索拉非尼的益处，但对II期的亚组分析索拉非尼在肝细胞癌中的研究表明索拉非尼在丙型肝炎病毒诱导的肝细胞癌患者中的益处与其他原因相比有所改善。一项来自亚太地区的随机III期临床试验涉及主要由乙型肝炎引起的疾病患者，结果显示，与安慰剂相比，索拉非尼具有统计学上显着的生存优势，但与安慰剂对照试验试验的数量相同。最近，报道了对索拉非尼效应与肝炎状态之间相关性的III期随机试验的荟萃分析。它显示，在慢性乙型肝炎病毒阴性和丙型肝炎病毒阳性的患者中，索拉非尼的总生存期有所改善。索拉非尼的中位未调整生存期为12.6个月，该亚组的“其他”治疗期为10.2个月。索拉非尼在丙型肝炎病毒诱导的肝细胞癌中的优先活性可能是由于丙型肝炎病毒核心蛋白-1驱动的高RAF激酶活性，在该亚组中。
　　 Regorafenib是一种酪氨酸激酶抑制剂，其靶向酪氨酸激酶，具有免疫球蛋白样和表皮生长因子样结构域2，纤维细胞生长因子R，c-kit和Ret以及血管内皮生长因子，血小板衍生生长因子R和RAF-MEK-ERK，在进展后进行评估。索拉非尼在一项随机，国际，多中心，III期试验。研究纳入了索拉非尼治疗期间573名有放射学进展记录的患者，他们被随机分配到瑞格非尼或安慰剂。患者为巴塞罗那诊所肝癌B期或C期，Child-PughA肝功能，他们必须先耐受索拉非尼，并在10周内接受最后一次索拉非尼剂量随机化。索拉非尼治疗的中位持续时间为7.8个月。研究显示总生存期的临床和统计学显着改善和无进展生存期。通过实体瘤反应评估标准1.1实现客观反应，在亚组人群中观察到存活益处，包括亚洲人与非亚洲人，乙型肝炎或丙型肝炎，以及不论甲胎蛋白水平如何。一项无计划的分析显示两种药物的联合操作系统达到26个月。尽管有效，但从regorafenib中获益仍然是一种模糊性。问题是瑞格非尼如何克服索拉非尼耐药性，尽管非常相似。尚不清楚索拉非尼失败后血管生成和血管生成的增加，其他途径的参与或完全可以解释其疗效。一项小型研究调查了索拉非尼超过首次进展的效果，适度的总生存期益处。抑制超出进展的血管生成可能本身具有生存益处;使用regorafenib添加到其他途径。临床前数据表明，索拉非尼处理的细胞系表达胰岛素生长因子-1，迄今为止瑞格非尼的作用谱不包括IGF途径。索拉非尼和瑞格非尼均显示出在体外通过血小板生长因子拮抗，这表明存在共同的逃避机制。索拉非尼在索拉非尼治疗失败后是否有效，换句话说，索拉非尼是否为其设定了阶段，这是一个至关重要的问题。尚不清楚这种效果是否会在第二线中类似地观察到，无论一线治疗，即免疫治疗，或者可能在第一线。需要分子生物标志物和临床相关性研究来帮助阐明作用机制和抗性，并指导研究人员进行潜在的联合治疗。Ramucirumab，一种重组IgG1单克隆抗体和血管内皮生长因子受体-2拮抗剂，在一项随机III期试验中，在索拉非尼一线治疗后的肝癌晚期中进行了评估。ramucirumab组的中位总生存期为9.2个月，而安慰剂组为7.6个月。在这项研究中，很大比例的患者甲胎蛋白升高超过400ng/ml。在该亚组中，ramucirumab组的中位总生存期为7.8个月，而安慰剂组为4.2个月。