索拉非尼，一种口服活性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前为肝功能保留的肝细胞癌患者设定治疗标准和高级阶段。然而，两项国际随机对照III期临床试验显示，临床上显着的抗肿瘤活性受到高达80％患者发生的不良事件上升的阻碍。最常见的索拉非尼相关的AE是腹泻，疲劳，厌食，高血压和皮肤病毒性，主要是手足皮肤反应和皮疹/脱屑，如随机对照试验所报道并经过几次现实生活证实研究。治疗相关毒性的发展是最重要的，因为它会恶化患者的生活质量，并且通常是减少剂量或停止治疗的原因。此外，需要额外的药物来管理AE也可以改变患者对靶向治疗的依从性。反过来，所有这些都可能成为治疗失败的潜在原因。一方面，这些观察结果强调了改善AE预防和管理以获得最大治疗效益的必要性，另一方面，他们已经激发了研究，以研究AE发展与治疗结果之间的相关性。事实上，基于以下概念：不良事件的发生可能与索拉非尼的作用机制有关，并且可能是由于一种或多种药物靶标的抑制，如血管内皮生长因子受体家族，血小板衍生生长因子受体家族，干细胞生长因子受体，Fms样酪氨酸激酶3，由ret原癌基因编码的受体和正常器官中的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶活性，一些研究试图评估索拉非尼的脱靶效应是否能预测抗肿瘤效果。因此，这种预测意义的潜在优势在于能够在早期突出索拉非尼的功效，因此不会阻碍经历药物相关AE的患者的治疗维持。在这篇综述中，提出了索拉非尼毒性谱的总结以及文献中关于AE作为治疗功效的替代标志物的潜在作用的最新数据。
　　两项随机对照试验，索拉非尼肝癌晚期评估随机方案和亚太试验证明了类似的安全性。特别是，两者都注册了高比率的AE，这些AE通常耐受性很好，很少导致治疗中断。在评估随机方案试验中，索拉非尼组治疗相关AE的总发生率为80％，安慰剂组为52％，严重AE分别为52％和54％的治疗组和安慰剂组。然而，索拉非尼组中3级治疗相关的AE更为常见，包括腹泻，手足皮肤反应，高血压和腹痛。索拉非尼患者因毒性而停止治疗的患者比例为38％，而安慰剂患者为37％。索拉非尼组有26％的患者出现AE相关剂量减少,而安慰剂组为7％，这是由于腹泻，手足皮肤反应和皮肤毒性。在亚太地区的试验中，索拉非尼组治疗相关AE的总发生率为81.9％，而安慰剂组为38.7％，索拉非尼组最常见的3/4级药物相关AE为手足皮肤反应，腹泻和疲劳。在索拉非尼和安慰剂组中，停止治疗毒性的患者的比率分别为19.5％和13.3％。索拉非尼组30.9％和安慰剂组2.7％发生不良事件引起的剂量减少，主要与手足皮肤反应和腹泻的发展有关。
　　虽然参加临床试验的患者不代表现实生活情景，但观察性上市后研究可以提供有关药物安全性和疗效的数据，这些患者在出现合并症的较大队列中并且未根据III期研究的限制性登记标准进行选择。SOFIA研究是一项在意大利进行的多中心，观察，非介入性研究，旨在评估索拉非尼在临床实践中的安全性和有效性。共招募了296名患有肝癌晚期或中间阶段疾病的肝癌晚期患者。260名CPA患者的中位治疗持续时间为4.2个月，36名CPB患者为2个月。由于疾病进展，索拉非尼在44％的患者中永久停用：40％由于AE，主要是疲劳，16％用于肝功能恶化。AE的总体发生率为91％，其中45％为3/4级，包括疲劳，手足皮肤反应，动脉高血压，体重减轻，腹泻和出血。由于AE和肝功能恶化，54％的患者的治疗分别为83％和17％。导致剂量减少的最常见的AE是疲劳，手足皮肤反应和腹泻。共有77名患者接受了半剂量的索拉非尼超过70％的治疗期，而136名患者维持全剂量，中位数为3个月和83名患者在3个月的整个治疗期间接受半剂量不到70％的治疗。
　　 总之，从安全的角度来看，SOFIA研究与两个随机对照试验的不同之处在于导致剂量减少或治疗中断的毒性比率，安全性较低。在没有肿瘤进展的情况下，只有44％的患者能够继续使用索拉非尼治疗，而大多数患者由于AE或肝脏恶化而不得不停止治疗。有趣的是，SOFIA研究中的事后分析指出，与接受治疗期间70％以上的索拉非尼相比，接受半剂量索拉非尼治疗的患者的生存率有所提高。超过70％治疗期的全剂量或低于70％的半剂量。此外，在多变量分析中，全剂量的索拉非尼与死亡率独立相关。由于减少剂量的主要原因是AE的发展，一些作者认为接受半剂量索拉非尼超过70％治疗期的患者的中位生存期可以提供间接证据表明AE与疗效之间存在正相关关系GIDEON研究是一项IV期，国际，多中心，前瞻性，开放标签，非介入性研究，旨在评估索拉非尼在现实临床实践条件下的应用并且从被随机临床试验中排除的CPB类患者收集更全面的治疗数据。
　　 共招募了3371名患者，包括666名CPB和74名CPC患者。在评估安全性的3202名患者中，AE和药物相关AE的总体发生率分别为85％和66％。该研究表明，CPA组和B组的药物相关AE发生率基本一致，但CPB患者中更严重的AE更常见。