分子分类显示肝细胞癌的独特亚类具有升高的基线甲胎蛋白并富含生长信号激酶，例如纤维细胞生长因子R3，纤维细胞生长因子R4和IGF2及其受体，其可能增加血管内皮生长因子/血管内皮生长因子R-2途径活性。升高的甲胎蛋白与肝细胞癌中血管内皮生长因子R表达升高，血管生成增加和预后不良有关。目前，对甲胎蛋白升高患者的ramucirumab与安慰剂的研究正在进行中。Cediranib是另一种泛血管内皮生长因子R酪氨酸激酶抑制剂，在单中心II期研究中进行了研究。89％的患者接受了先前的全身治疗，59％的患者接受过索拉非尼治疗。Cediranib每日30毫克，估计3个月无进展生存期率为77％。中位无进展生存期为5.3个月，中位总生存期为11.7个月。之前的研究表明，当西地尼布每日45毫克时，其毒性很高，总生存期为5.8个月。Cediranib没有在更大的结论产生研究中进一步探索。
　　Brivanib是血管内皮生长因子和纤维细胞生长因子受体的选择性双重抑制剂，两者都涉及肝细胞癌肿瘤发生和血管生成。包括46名患者的II期研究显示肿瘤反应率为4.3％;疾病控制率为45.7％，中位总生存期为9.79个月。在这些结果之后，一项III期研究随机分配了395例肝癌晚期患者，他们在索拉非尼之前/之后进展或者不耐受索拉非尼，每天口服一次800mg布洛芬，或安慰剂。brivanib的中位总生存期为9.4个月，安慰剂为8.2个月，在该特定研究中未显示靶向纤维细胞生长因子的额外益处。
　　与抗血管生成热潮一致，研究了血管内皮生长因子R1-3，纤维细胞生长因子R1-4，血小板衍生生长因子R-α，RET和KIT的口服抑制剂lenvatinib，它是最后一种标记并最终达到血管生成上限的药物。在日本和韩国各地进行了一项包括46名患者的2期单臂研究。34％的患者接受了先前的全身治疗，只有13％的患者接受了先前的索拉非尼治疗。进展的中位时间为7.4个月[95％CI：5.5-9.4]。17名患者有部分缓解，19名患者患有稳定疾病客观缓解率：37％;疾病控制率：78％。中位总生存期为18.7个月。最常见的任何级别不良事件是高血压，手掌-足底红斑感觉综合征，食欲下降和蛋白尿。令人印象深刻的结果导致了第一行中对lenvatinib的评估。实际上，lenvatinib与索拉非尼的开放标签III期试验是多激酶抗血管生成类别的最后报道，已达到其非劣效性的主要终点。入选954例患者，使用lenvatinib治疗13.6个月，索拉非尼治疗12个月，HR0.92。Lenvatinib在无进展生存期，进展的中位时间和客观缓解率方面取得了统计学意义和临床意义的改善。越来越多的证据确定了由MET原癌基因编码的MET受体酪氨酸激酶在肿瘤发展和转移进展中的作用。肝细胞生长因子与MET的结合主要激活RAS-MAPK和PI3K-AKT信号传导途径。与非肿瘤肝组织相比，MET在肝细胞癌中过表达，MET表达较高与预后不良有关。
　　 Tivantinib是一种选择性，口服，小分子MET抑制剂，优先抑制生长并诱导表达MET的人肿瘤细胞系中的细胞凋亡。一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的2期临床试验是对曾进行过一次全身治疗的患者进行的。第一印象结果为阴性，tivantinib组的中位无进展生存期为1.5个月，而安慰剂组为1.4个月，中位总生存期无差异。然而，MET过度表达的患者亚组显示中位总生存期从3.8改善至7.2个月。生存期增加导致索拉非尼治疗MET高肿瘤患者的tivantinibIII期临床试验，通过免疫组织化学定义≥≥+≥50％的肿瘤细胞。完成的研究未达到其主要终点，根据最近报道的数据，与安慰剂相比，tivantinib无法改善总生存期或无进展生存期。Tivantinib的中位总生存期为8.4个月，安慰剂组为9.1个月，HR=0.97，P=0.81。到目前为止，MET过度表达的定义尚未得到验证，考虑到肿瘤内异质性，可能并不那么简单。同时，cabozantinib是MET，RET，血管内皮生长因子R2和TIE-2的口服强效抑制剂，在先前索拉非尼治疗失败后，无论MET表达如何，都在“所有进入者”的肝癌晚期中进行评估。研究人员选择另一种方法，利用肝细胞癌中涉及的多种途径和药物的多靶向能力。临床前经验表明，索拉非尼耐药小鼠模型表现出高水平的活化MET，cabozantinib也具有抗AXL-1的活性，TAM受体酪氨酸激酶亚家族的一部分，参与肿瘤的生长和迁移。在II期随机停药试验中，41名接受过至少一次全身治疗的患者每天接受100mg卡博替尼与安慰剂治疗。之前索拉非尼的使用率为51％。无进展生存期达到4.2个月。正在进行的3期随机，双盲，对照研究包括不论MET表达的患者。主要终点是总生存期，次要终点是实体瘤反应评估标准1.1的无进展生存期和客观缓解率。根据最近的新闻稿，该研究符合其总生存期的主要终点。最终结果将在科学会议上公布。