与“所有人”试验不同，基于致癌驱动因子或激活信号通路的生物标志物的研究包含确保了分子靶标存在于研究人群中，最终可能增加阳性结果的可能性。已经针对几种恶性肿瘤建立了生物标志物驱动的治疗概念，并且已经帮助改善接受全身治疗的患者的结果。肝细胞癌中的潜在生物标志物包括完善的预后标志物，如甲胎蛋白，关键信号传导途径的标志物或表观遗传标志物等。RAS，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，MET和成纤维细胞生长因子-19信号传导代表了肝细胞癌进展的少数潜在驱动因素，对于这些驱动因子，选择性抑制剂已经可用于临床。mTOR抑制剂依维莫司在针对安慰剂的二线试验的III期试验中进行了测试。这个途径在周围一半的肝癌的激活，并与一个糟糕的结果相关联。鉴于肝细胞癌异常mTOR信号的频率高，人们可以期望至少在总生存期有所改善，如果依维莫司活跃，尽管这项研究是在“全来者不拒”执行。尽管在肝细胞癌使用依维莫司的这种强大的理论基础，最后的结果甚至没有表现出生存的趋势。
　　 原理验证试验评估了单独使用MEK抑制剂雷法替尼或与RAS突变的肝细胞癌患者联合使用索拉非尼。该研究是基于对II期临床研究的可喜的成果表示雷法替尼加上索拉非尼在肝癌患者的结合比野生型RAS突变RAS更好的响应率。在单药治疗的498名患者和合并组的820名患者中，RAS突变的患病率分别为6.5％和3.3％，每组最终接受治疗的16名患者。鉴于功效不足而单独使用雷法替尼没有确诊反应，并且联合治疗组只有一个确认的部分反应，这种方法在肝细胞癌中没有进一步追求。MET抑制剂tivantinib在二线随机对照II期研究中进行了研究，该研究仅改善了具有高肿瘤MET表达的患者的存活率，但在MET低肝细胞癌的患者中没有。这些结果仅在患者的高Met表达提示III期试验测试tivantinib与安慰剂的导通。但是，对于tivantinib成为肝细胞癌第一生物标志物驱动的治疗方法的高度期望不能得到满足，如最近提出的结果并没有显示出主要终点总生存期为tivantinib与安慰剂的改善。Tivantinib也在仅在日本进行的类似III期研究中失败。
　　 虽然brivanib，用抗纤维细胞生长因子受体活性的multityr总生存期ine激酶抑制剂，未能在两相III期临床试验在未选择“所有的吸烟者”，使用的生物标志物用于激活纤维细胞生长因子信号传导试验性研究正在进行中。目前正在对具有纤维细胞生长因子19扩增的肝癌晚期患者的早期阶段研究中评估纤维细胞生长因子受体阻滞剂erdafitinib。另一项I/II期研究是单独测试纤维细胞生长因子受体-4抑制剂纤维细胞生长因子401或与索拉非尼经历的纤维细胞生长因子受体-4和klothoβ阳性的肝细胞癌患者中的抗程序性细胞死亡1抗体联合检测。Ramucirumab是一种针对血管内皮生长因子受体-2的单克隆抗体，在二线III期随机对照试验中进行了研究。虽然ramucirumab未能改善整个队列中的主要终点总生存期，但血清甲胎蛋白升高的患者在ramucirumab上的效果明显优于安慰剂组。基于这些数据，随机对照试验另一相III已进行测试拉莫鲁单抗与安慰剂在索拉非尼经验的患者与400毫微克/毫升或更高的甲胎蛋白。正如最近报道的那样，拉莫鲁单抗适度但显着延长了生存期，HR为0.71，使得拉莫鲁单抗成为生物标志物选择人群中显示存活益处的第一种药物。因此，拉莫鲁单抗肝细胞癌中第一个生物标志物指导治疗-可能成为甲胎蛋白≥400ng/mL患者的首选，特别是那些对酪氨酸激酶抑制剂耐受性差的患者。在肝细胞癌中建立成功的富含生物标志物的试验的艰巨任务至少部分是复杂肿瘤生物学的结果。肝细胞癌是异质的并且通过单个活组织检查获得的分子谱不能保证它实际上代表整个肿瘤负荷，特别是在多灶性肝细胞癌中。此外，目标的或表达的某些信号级联的激活不意味着断然肿瘤依赖性。这些方面的组织生物标志物的鉴定，以指导在肝细胞癌的治疗决定进一步复杂化。尽管如此，应该进行个性化肝细胞癌治疗的所有努力，并且获取用于分子谱分析的组织样本似乎是实现该目标必不可少的。免疫疗法已成为治疗某些恶性肿瘤的主要方法。免疫治疗在肝细胞癌中可行和有效的原因也有几个。肝细胞癌是免疫原性肿瘤的自发消退，经常免疫介导的，和天然存在的肿瘤相关抗原特异性CD8+T细胞应答，与存活相关，已经报道。肿瘤微环境中的几种机制产生免疫抑制环境，促进肿瘤免疫逃避，的癌症的新兴标志。的致耐受性肝环境，必须避免过度反应从肠递送抗原，可以进一步促进肿瘤免疫逃逸。的慢性炎症，存在于大多数肝细胞癌病例由于底层肝病/肝硬化，还促进T细胞耗尽和免疫抑制。最后，免疫治疗药物不会被肝脏代谢，使肝硬化患者的药理学特征更容易预测，肝细胞癌患者常见的病症。
　　 存在几种不同的免疫疗法方法，包括疫苗，细胞因子，溶瘤病毒，过继细胞疗法，基因疗法和免疫检查点抑制剂。后面的一些将在本文中讨论的，作为这种策略已经在从早期试验在肝细胞癌和临床数据先进的临床试验已被看好。