在作为一线全身治疗批准后，不同的研究立即验证了索拉非尼作为辅助治疗的适用性。特别是III期STORM试验招募了1114名接受肝切除或经皮消融治疗的患者。患者以1：1的方式随机分组，并接受索拉非尼或安慰剂。主要终点是无复发生存率，两组相似。此外，近年来对中期肝细胞癌患者的局部和全身治疗的组合进行了大量研究。总体而言，结果表明，这种组合未能产生有意义的益处，显示出更长的进展时间，但没有改善中位总生存期。此外，I期试验的结果强烈反对立体定向放射治疗和同时使用索拉非尼的联合策略，因为严重不良事件的高发病率，包括2例肝细胞癌破裂。目前，STOP-肝细胞癌试验和SORAMIC试验的一个特别专门的队列正在评估TARE和索拉非尼的组合是否可以延长局部肝癌晚期患者的中位总生存期与单用索拉非尼相比。在没有批准二线治疗的情况下，单独放射性治疗是否应停止索拉非尼的问题仍然是临床相关的主题。在SHARP试验中，作者明确指出，由于研究者认为这对患者有益，因此可以治疗患者甚至超出放射学进展，从而获得了统计学意义。实际研究证实了超出放射学进展的治疗益处，该研究还证明索拉非尼退出时可能发生肿瘤爆发。肿瘤快速扩散的原因很复杂，但可能涉及先前抑制的血管内皮生长因子R途径的再激活，以及获得性替代途径的激活。因此，在等待肝细胞癌进展者的二线疗法批准的同时，索拉非尼仍然可以提供超过放射学但不是症状进展。一旦获得二线治疗，索拉非尼治疗失败后最合适的治疗将在未来的大型试验中进行调查。瑞波非尼作为二线治疗的可用性可能会改变这种方向，并将导致未来的研究，以确定治疗开关的最佳时机。有关该主题的一些信息可能已从两项重要研究中扣除。前瞻性地描述了接受索拉非尼治疗的147例肝细胞癌患者。1个月后评估放射学反应，然后每8周评估一次。基线巴塞罗那诊所肝癌C状态，肝功能恶化，表现状态受损，进展时间和索拉非尼永久停药均与缩短的中位总生存期独立相关。更有趣的是，作者描述了四种不同的进展模式，并发现后一种模式也与较差的中位总生存期独立相关。因此，作者得出结论，并非所有进展模式都是相同的，并且巴塞罗那诊所肝癌分类应在进展时进行改进，以更好地预测预后。分析了200名永久停用索拉非尼并可能有资格接受二线治疗的患者。性能状态，大血管侵犯和肝外扩散被证明是中位总生存期的预后因素，但最重要的发现是索拉非尼停药的原因也是一个独立的预后因素。特别是，由于不良反应导致的停药与最佳预后相关。Iavarone和Reig的研究结果提出了重要的考虑因素，这些因素在临床实践中很有用，也是临床试验设计中的关键因素。
　　 最后，最近有报道称，主要基于生化参数的一些评分可用于预测索拉非尼治疗的临床益处，以及更好地选择索拉非尼治疗后二线治疗的患者。然而，它们在临床实践中的使用需要验证研究。Lenvatinib是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子R，成纤维细胞生长因子R和血小板衍生生长因子R，以及RET和KIT途径。因此，其生物学作用类似但与索拉非尼完全重叠。目前，lenvatinib被批准用于对放射性碘给药无效的分化型甲状腺癌。此外，lenvatinib和依维莫司的组合已被批准作为晚期肾细胞癌的二线治疗。
　　 在最近完成的REFLECT试验中，已经测试了lenvatinib作为肝癌晚期的一线治疗的功效和安全性。这项非劣效性III期试验将954例无法切除的肝细胞癌患者随机分配到lenvatinib或索拉非尼400mg，每日两次。非劣效中位总生存期的主要终点得到满足，使得REFLECT成为第一次全球III期临床试验，与索拉非尼治疗肝细胞癌的一线治疗相比。Lenvatinib的中位进展时间为8.9个月，索拉非尼为3.7个月。此外，与索拉非尼相比，lenvatinib显示出显着更高的总反应率。两组中相似数量的患者都有治疗引起的不良事件。lenvatinib组最常见的治疗后出现的不良事件是高血压，腹泻，食欲减退，体重减轻和疲劳。对于lenvatinib，中位治疗持续时间为5.7个月，索拉非尼为3.7个月。对次要终点的分析带来了一些值得讨论的因素。尤其是，一方面，对于进展时间而言，lenvatinib的明显优势与客观反应率之间的差异，以及在操作系统方面缺乏完全优势，引发了进一步的疑虑。众所周知的肝癌全身治疗评估的替代终点限制。但是，在撰写本次审查时，REFLECT试验的结果仅作为会议报告提供，因此主要考虑因素仅在公布完整数据后才可行。总之，成功的REFLECT试验将导致用于治疗肝癌晚期的新药的可用性。即使lenvatinib与索拉非尼相比未能达到完全优势，公司之间的竞争可能会为低收入国家带来更可承受的抗血管生成药物成本，从而获得更广泛的护理机会。然而，一旦lenvatinib被批准用于治疗肝细胞癌患者，需要建立索拉非尼和lenvatinib作为一线治疗的差异使用标准。Regorafenib是一种口服多激酶抑制剂，其结构与索拉非尼的结构非常相似，只是在中心苯环中加入氟原子，这赋予了独特的生化和药理学特征。其分子靶标包括血管内皮生长因子R-2，血管内皮生长因子R-3，Tie-2，血小板衍生生长因子R，成纤维细胞生长因子R-1和突变致癌激酶KIT，RET和B-RAF。Tie-2主要在内皮细胞上表达，是血管生成的关键调节因子，对于未成熟血管的成熟是必不可少的。因此，由于血管内皮生长因子R2和Tie-2信号传导的联合阻断，regorafenib可能比单独阻断血管内皮生长因子信号传导的药物更有效地抑制肿瘤新血管生成。
　　瑞格非尼是第一种在索拉非尼治疗失败后作为二线疗法服用时显示出显着生存获益的药物。在随机，安慰剂对照的III期国际研究中，与安慰剂相比，在索拉非尼治疗期间经历放射学进展的肝细胞癌患者中，瑞格非尼显着改善了中位总生存期。RESORCE研究在21个国家的152个中心进行，分别在北美，南美，欧洲，亚洲和澳大利亚。符合试验条件的患者在索拉非尼下进展，并且在停药前的最后28天中至少20天每天至少能耐受400毫克索拉非尼。患者按2：1随机分配至支持治疗加上regorafenib160mg每日一次或安慰剂。治疗包括对药剂进行3周的循环，然后休息1周，并持续至疾病进展，死亡或不可接受的毒性。患者必须在他们最后一次索拉非尼剂量的10周内随机化。在对各种因素进行分层后，包括年龄，肝外疾病，大血管侵犯和潜在疾病，接受瑞格非尼治疗的患者仍有明显更好的中位总生存期。安全性与其他胃肠道恶性肿瘤的报告基本一致。特别是，使用瑞诺非尼时，≥3级不良事件发生率为79.7％，安慰剂组为58.5％。最常见的≥3级不良事件包括高血压，手足皮肤反应，疲劳和腹泻。瑞波非尼治疗不良事件引起的中断或剂量改变率为68％，安慰剂组为31％，而安慰剂组中25％的患者与安慰剂组中19％的患者因不良事件而停药。在事后探索性分析中，治疗期间手足皮肤反应的发生表明该不良事件可能是药物活性的标志物。与没有经历手足皮肤反应的患者相比，患者的总生存期显着延长，如之前对索拉非尼所示。有趣的是，在RESORCE试验的最新分析中，索拉非尼加瑞格非尼治疗顺序的结果评估显示，接受索拉非尼/瑞格非尼序贯治疗的患者从索拉非尼开始治疗开始26个月安慰剂组。中位总生存期中这一重要的延伸表明，顺序全身治疗可以进一步改善肝癌晚期患者亚组的预后，这些患者的特征可能是在一线索拉非尼治疗期间适当管理不良事件和适当选择二线治疗。用顺序索拉非尼/瑞格非尼治疗观察的26个月中位总生存期实际上与经动脉化学栓塞后中期患者的常规预后相当。除了血管内皮生长因子R2之外，Cabozantinib是一种靶向MET的口服多激酶抑制剂。它还抑制许多其他与肿瘤病理学相关的受体酪氨酸激酶。Cabozantinib目前被美国药物管理局批准用于治疗晚期肾细胞癌和甲状腺髓样癌。双重血管内皮生长因子R/MET阻断的基本原理得到了综合证据的支持，即血管内皮生长因子R靶向治疗的抗性可能来自上调替代促血管生成和促进血管的信号通路，包括MET途径。这些方面已经在肝细胞癌的具体病例中得到证实，因为在最终失败的tivantinib的生物标志物研究中，在进展为索拉非尼后，MET-high肝细胞癌的比率从索拉非尼前值40％增加至几乎双倍值。审判。
　　 卡博替尼的作用已经在接受过一次治疗的肝癌晚期患者的II期随机停药研究中进行了研究，显示出有希望的结果，总体疾病控制率为68％。最常见的3/4级不良事件是腹泻，手掌播种者红斑感觉和血小板减少症。基于这些数据，CELESTIALIII期临床试验将卡博替尼与安慰剂进行了比较，对于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌和Child-PughA肝功能患者，可能已接受过两次以前的系统性癌症治疗，使其成为第二项-三线临床试验。入组于2017年9月完成，2017年10月，Exelixis宣布CELESTIAL试验符合其主要终点，显示与安慰剂治疗肝癌晚期相比，使用cabozantinib治疗的患者的中位总生存期有统计学意义和临床意义。Ramucirumab是一种重组IgG1单克隆抗体拮抗和血管内皮生长因子R-2。最初的第三阶段索拉非尼试验研究了该分子作为不可切除的肝细胞癌的二线治疗的安全性的有效性。最常见的1级或2级治疗后出现的不良事件是外周性水肿，腹水和头痛。ramucirumab组发生率高于安慰剂组的任何等级事件包括出血或出血，这主要是由于1-2级鼻出血和牙龈出血;高血压，蛋白尿，肝损伤或失败和输液相关反应。在ramucirumab治疗组中没有观察到中位总生存期的益处。然而，基线甲胎蛋白浓度≥400ng/ml的患者的生存分析显示研究药物对中位总生存期的有意义的影响。不幸的是，在研究的原始设计中没有包括根据包含时的甲胎蛋白值的分层。因此，新的III期索拉非尼-2研究将比较ramucirumab与安慰剂对甲胎蛋白>400ng/ml的患者的比较。注册目前已关闭，预计结果将在2018年末或2019年末。逃避免疫监视是肿瘤进展的主要机制之一。它可能是不同免疫改变的结果，包括有缺陷的抗原呈递，效应子和调节性T细胞的功能障碍，免疫检查点分子的改变，细胞因子谱的混乱。它们的鉴定为肝细胞癌免疫治疗的发展提供了主要理由。在过去几年中已经报道了在不同恶性肿瘤中使用免疫检查点抑制剂的突出成就。最着名的检查点抑制剂是nivolumab，一种淋巴细胞PD1受体的抑制剂，和ipilimumab，一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的抑制剂。此外，已开发出不同的PD1抑制剂和PD-L1durvalumab，avelumab和atezolizumab的拮抗剂。所有这些药物抑制由肿瘤细胞利用的免疫检查点保护自己免受免疫系统识别和破坏。事实上，nivolumab和ipilimumab彻底改变了转移性黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗方法。支持肝细胞癌中免疫检查点抑制剂基本原理的第一个证据来自研究者发起的抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂tremelimumab的II期临床试验。在这项研究中，Sangro和合作者招募了21例慢性丙型肝炎相关肝细胞癌，57％处于晚期阶段，42.9％使用Child-PughB级，23.8％预先接受索拉非尼治疗。用tremelimumab治疗患者直至进展或不可接受的毒性。部分缓解率和疾病控制率分别为17.6％和76.4％。中位进展时间为6.48个月。观察到病毒载量显着下降，并且这种抗病毒作用与增强的特异性抗慢性丙型肝炎免疫应答相关。即使发生了一些短暂的3-4级氨基转移酶升高，也没有注意到需要全身性类固醇治疗的毒性。