肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，通常发展在肝硬化患者，和表示癌症相关死亡的第二最常见的原因。潜在的治疗方法包括切除，肝移植和局部消融治疗，但这些治疗仅限于早期阶段，其特点是局限于肝脏的小肿瘤。经动脉化疗栓塞和全身治疗是姑息治疗中唯一可用的治疗选择，而经动脉放射性栓塞术正在努力在循证治疗领域找到一席之地。8名患者或者症状的疾病，大血管肿瘤侵袭，或肝外转移是用来作为根据当前指南全身治疗经典的候选者。五多灶性肝细胞癌和代偿性肝病患者应接受经动脉化疗栓塞治疗。然而，这些患者可能成为在某些情况下：如果他们不能对经动脉化疗栓塞响应，开发无法治疗的进展，肝功能，的节目恶化或显示在基线。尤其应该谨慎监测肝功能，因为即使离散的肝功能亚临床恶化与重复经动脉化疗栓塞后较差的结果相关。迄今为止，只有酪氨酸激酶抑制剂已被全球批准，另外仅在美国获得免疫检查点抑制剂。由于缺乏疗效，不建议在肝细胞癌中进行常规化疗并且最近才有两项III期临床试验化疗在肝癌晚期中再次失败。无论是患者亚组肝细胞癌可能有化疗一定的益处19个需要更多的研究来证实。
　　 本综述重点介绍自索拉非尼批准以来靶向治疗的进展，包括失败和最新进展，并讨论了生物标志物驱动治疗策略的未满足需求以及肝细胞癌免疫治疗的新兴领域。最长时间没有有效的药物治疗可用于肝细胞癌患者，直到多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的空前成功。2007年的批准是基于众所周知的安慰剂对照试验研究的阳性结果，该研究是一项随机对照III期试验，显示索拉非尼与安慰剂的中位总生存期显着延长，反映总生存期的扩展44％。在亚太地区进行的第二阶段III试验显示HR的结果相似，尽管两组患者的绝对总生存期均低于安慰剂对照试验试验患者。这可能是因为在肝外扩散，肝内病变数量，甲胎蛋白和表现状态方面患有更晚期疾病的患者入组。因此，索拉非尼显示出在不同的地理区域进行了两次独立的III期试验中的存活益处，并成为护理标准为肝癌晚期。副作用是轻微到中度的和可管理的，腹泻和皮肤的副作用是最常见和麻烦的不良事件。皮肤病学事件的发生后来表明要与一个更好的结果相关联。索拉非尼的功效可能是其抗肿瘤作用与温和可控的毒性特征之间的良好平衡的结果。在门脉高压症，这可能有助于肝细胞癌患者的生存改善索拉非尼的潜在效益，据报道在实验模型和小规模临床试验研究，但不是在大型前瞻性研究尚未证实。值得注意的是，两项III期试验仅包括肝功能保存良好的患者，这是肝细胞癌研究中的一种常见做法，以避免因潜在肝病死亡而可能掩盖药物诱导的抗肿瘤作用。28个从研究人员的现实生活中的队列数据和其他人的表明Child-Pugh评分是为总生存期一个强有力的预测。这些数据得到了GIDEON研究的证实，这是一项大型全球前瞻性非介入性IV期观察研究。因此，患有Child-PughC期的患者不太可能从任何全身治疗中获得临床有意义的益处，并且如果不是肝移植的候选者，则应该获得最佳支持性护理。一项III期临床试验调查肝功能不全患者患者是否可能从索拉非尼治疗中获益，但不幸的是由于缺乏入组而终止。因此，肝功能不全患者患者中索拉非尼的前瞻性数据仍然缺失，阻碍了对这种异质亚组患者的明确建议。考虑到索拉非尼在肝癌晚期中的成功，后来在早期和中期肿瘤患者中也对索非尼布进行了评估。一项III期随机对照试验在治愈性切除或局部消融后在辅助治疗中研究了索拉非尼。然而，该研究未能达到其主要终点无复发生存期。一项II期随机对照试验研究了药物洗脱珠-经动脉化疗栓塞加索拉非尼或安慰剂在中间型肝细胞癌患者中的组合。索拉非尼未能延长在临床相关的方式主要终点至复发时间，部分地也以在试验设计的缺点所致。由于严格的经动脉化疗栓塞中止标准，索拉非尼组中超过三分之一的患者仅接受了一次经动脉化疗栓塞手术，但这些患者中至少有30％在研究之外接受了进一步的经动脉化疗栓塞周期。这可能对本研究的结果产生了负面影响。测试这种组合的两项III期研究也未能显示索拉非尼的改善结果。35个日本II期研究单独在肝细胞癌评估常规碘油经动脉化疗栓塞加索拉非尼VS经动脉化疗栓塞无大血管侵袭的结果/肝外转移，最近提出。组合显著延长主要终点无进展生存期与单独经动脉化疗栓塞。该试验成功的可能原因是与其他试验相比，索拉非尼的暴露时间更长，并且新的，先前未治疗的病变不被视为进展性疾病/治疗失败，导致经动脉化疗栓塞停止。这些积极的结果可能会重新讨论中间阶段肝细胞癌中这一几乎被抛弃的战略。
　　 总之，索拉非尼是第一种显示出中度但显着的生存获益的全身治疗，因此成为第一种被批准用于肝细胞癌的药物。索拉非尼推荐用于肝癌晚期患者或经动脉化疗栓塞进展患者。由于仍然缺乏关于肝功能不全患者患者的数据，因此只能对Child-PughA级患者使用明确的建议.大型研究未能显示索拉非尼在辅助治疗中或与局部组合使用的益处区域疗法。索拉非尼的成功增加了人们对在肝细胞癌中开发药物的兴趣。但也看不到其添加到治疗医疗设备更有效的药物，研究人员不得不看到的几种化合物在随机对照的III期试验失败，无论是在第一线和第二线的设定失败的潜在原因已经在别处讨论的，和包括高毒性，适度的功效，非劣性设计机会的小窗口，并且测试和安慰剂臂。值得注意的是，大多数药物基于从小型单臂II期研究获得的疗效数据进入III期，通常使用替代终点，如放射反应，进展的中位时间或无进展生存期。这些替代终点只是肝细胞癌中总生存期的不良预测因子，即使是显着的反应通常也不能转化为生存获益。此外，复合端点是脆弱的，如从下面的肝硬化死亡可能掩盖潜在的药物的效果，并且通常气馁作为肝细胞癌试验主要终点。最近建议药物应在适当的II期研究中用对照组或至少足够大的样本进行测试，以尽量减少潜在的选择偏倚和随机误差;在这些试验中也应考虑使用总生存期作为主要终点。但是，随着变得可用在影响患者结果的二线和三线设置更多的药物，操作系统可能不能充分反映一个测试的第一线治疗的效果，使未来的试验设计更是难上加难。此外，索拉非尼治疗期间的进展模式影响进展后存活率，因此可能影响二线试验的结果。鉴于失败的二线III期临床试验是在这些重要发现发表之前设计的，因此没有一项研究根据进展模式对患者进行分层。因此，很可能在试验组中可能已经发生了较差的进展模式的富集，掩盖了潜在的药物效应。最后，由于肝细胞癌可以通过放射学单独在肝硬化患者，诊断肿瘤活检，允许基于组织的生物标志物分析，以至少在一部分患者潜在地挽救的药物，并没有在大多数III期临床试验强制性的。在索拉非尼批准后，需要将近十年的时间才能使另一种药物在第三阶段取得成功，并且在未经选择的“全客户”队列中再次测试它是一种多酪氨酸激酶抑制剂。Regorafenib在二线III期试验中进行评估，与安慰剂相比显示出显着的生存获益。索拉非尼，向相类似的III期临床试验仅例Child-Pugh分级阶段A以便最小化的晚期肝硬化在总生存期一个潜在的混杂作用被允许。由于两种药物的毒性相似，因此排除了对索拉非尼不耐受的患者。因此，关于瑞格非尼对索拉非尼和肝功能不全患者不耐受的患者的疗效尚无定论。最常见的不良事件多为轻度，包括手足皮肤反应，疲劳和腹泻。然而，仅包括耐受索拉非尼的患者可以减少严重副作用的发生。如前所示为索拉非尼，手足皮肤反应的发展，用在一项探索性回顾性分析regorafenib改善生存相关联。与brivanib的阴性二线研究不同，分层分别用于大血管侵犯和肝外扩散，因此允许两组之间的预后变量得到很好的平衡。尽管不是分层因素，但两组之间的进展模式均等分布，这可能有助于本研究的积极结果。Regorafenib最终于2017年在欧洲和美国被批准用于“肝细胞癌”适应症。基于II期研究的有希望的结果，多因素激酶抑制剂仑伐替尼在III期试验中对索拉非尼进行了测试，其主要终点是总生存期的非劣效性低于1.08。仅纳入Child-PughA期患者，排除肿瘤负荷广泛，胆管侵犯或主要门静脉侵犯的患者。仑伐替尼的剂量基于体重，在Lenii研究中，仑伐替尼暴露受体重影响。该研究最终达到其主要终点，HR为0.92，仑伐替尼的中位总生存期为13.6个月，索拉非尼为12.3个月。总生存期的森林图显示，与基线甲胎蛋白≥200ng/mL的患者相比，仑伐替尼与索拉非尼相比最有效，而无大血管侵犯/肝外扩散的患者效果最差。西部地区。后者特别值得注意，因为大约三分之二的研究人口来自亚太地区，只有三分之一来自西方国家。使用仑伐替尼时，次要终点明显改善。这一观察结果再次强调，这些替代终点只能很好地预测肝细胞癌中的总生存期。使用仑伐替尼治疗相关治疗后出现的不良事件≥3和治疗相关的严重治疗引起的不良事件更高。在仑伐替尼组中，动脉高血压是仑伐替尼最常见的不良事件。索拉非尼手足皮肤反应的频率-索拉非尼组最常见的副作用-较高。值得注意的是，由于安全性不是预定义的研究终点，因此两种药物都无法可靠地进行比较。与索拉非尼相比，角色功能，疼痛，腹泻，营养和身体形象的健康相关生活质量得分更低。综上所述，基于可管理的安全性和有前途的生存资料，仑伐替尼将有可能在可预见的将来批准用于肝癌，成为治疗晚期肝癌的一线设置的替代品。
　　 卡博替尼，靶向几个酪氨酸激酶包括MET，血管内皮生长因子和AXL，成功地在第三阶段试验索拉非尼有经验的患者晚期肝癌和Child-Pugh分级A级允许多达两种先前的全身治疗，并且索拉非尼必须是其中之一，这意味着在本研究中使用卡博替尼作为二线或三线治疗。与安慰剂相比，Cabozantinib显着延长了主要终点中位总生存期，HR为0.76。对无进展生存期的影响甚至更为明显，因为仅接受索拉非尼治疗的患者中位总生存期的延长。手足皮肤反应和动脉高血压是最常见的≥3级不良事件，安全性可接受。不像在III期随机对照试验regorafenib，本研究还允许患者不耐受索拉非尼列入。总的来说，就一线治疗中的总生存而言，仑伐替尼与索拉非尼相比并非劣效，并且很快就会被添加到治疗设备中。没有关于仑伐替尼对主要门静脉侵犯或肿瘤负荷≥50％的患者的疗效的数据，因为这些患者被排除在研究之外。Regorafenib是第一种在二线治疗中显示存活延长的药物，并且已被批准用于之前接受过索拉非尼治疗的患者。益处的程度与索拉非尼相似。接受索拉非尼治疗的患者是瑞格非尼的最佳候选者，而对索拉非尼不耐受的患者也不能很好地耐受瑞格非尼。由于CELESTIAL试验允许纳入因不良事件而停用索拉非尼的患者，一旦得到监管机构的批准，卡博替尼可能成为索拉非尼不耐受的患者的首选二线选择。值得注意的是，由于这些药物均未在肝功能不全患者患者中进行测试，因此只有具有保存良好的肝功能的患者才能进行治疗，直到获得肝功能不全患者患者的数据并支持在该适应症中使用这些药物。不同药物的有限功效可能部分归因于缺乏用于治疗选择的生物标志物，如下段所述。