单-RTK靶向治疗显示了在肝细胞癌的治疗功效低，多目标共抑制应该探讨。尽管没有表皮生长因子受体和VEGF之间存在串扰的证据，但大部分肝细胞癌临床试验利用表皮生长因子受体-VEGF组合阻断来共抑制这些GFR。这可能反映了批准的临床靶向药物的有限可用性。实际临床实践的结果因不同研究组而异，因此不宜对该多靶抑制方案的疗效作出结论。报道了贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝癌晚期的II期临床试验结果。他们研究了40名肝癌晚期患者，并得出结论，贝伐单抗和厄洛替尼的组合除了耐受性良好外，还显示出有价值的抗肿瘤活性。在亚洲患者中进行的另一项临床试验显示了类似的结果。在这项接受厄洛替尼加贝伐单抗治疗的51名参与者的单臂临床试验中，中位可延长中位无进展生存期为2.9个月，中位中位总生存期为10.7个月;此外，3/4级不良事件并不常见且可耐受。这两项试验在一定程度上证明使用贝伐单抗加厄洛替尼对肝癌晚期有效。埃罗替尼是一种表皮生长因子受体抑制剂，在缓解纤维化和控制血管生成方面具有良好的效果而bevacizumab是一种血管生成抑制剂。虽然这两种药物在肝癌晚期中各自具有有限的抗肿瘤作用，但联合应用显示出令人鼓舞的结果。
　　 索拉非尼作为单药治疗中使用最有效的药物，可改善晚期肝癌患者的中位总生存期和可延长中位无进展生存期;然而，它的疗效有限，大多数患者最终死于这种疾病。因此，研究人员已经研究了使用索拉非尼联合其他靶向生长受体因子的分子药物是否可以实现优异的抗肿瘤功能。许多临床探索已经进行了使用组合，如brivanib加索拉非尼，厄洛替尼+索拉非尼，ramucirumab加索拉非尼，和regorafenib加索拉非尼;然而，这些临床研究的结果令人失望。在比较索拉非尼加厄洛替尼或安慰剂的临床益处时，没有显示厄洛替尼加入索拉非尼的价值。评估了395例肝癌晚期患者，这些患者在治疗期间或之后进展或对索拉非尼耐药。这些患者被随机分配接受brivanib，每日口服800mg加上最佳支持治疗或安慰剂加BSC。两组的临床益处相似，表明索拉非尼联合治疗与索拉非尼单药治疗相比没有优势。根据这些临床试验的结果，目前不建议将索拉非尼与其他靶向药物联合用于治疗肝癌晚期。由下游成分突变诱导的细胞信号通路再激活是对MTA抗性的主要机制。在肝细胞癌中，RAS/RAF/MEK/ERK途径和PI3K/Akt/mTOR途径都可以通过功能获得性突变或GFR的过表达来激活。此外，无论是RAS/RAF/MEK/ERK或PI3K/Akt/mTOR途径已被经常鉴定为肝癌的电阻的情况下，突变热点靶向治疗。在临床前研究中证实了组合阻断在下游途径水平上增加的抗肿瘤效率。在肝细胞癌小鼠模型中使用shRNA筛选来鉴定Mapk14作为索拉非尼治疗耐药的靶点之一。他们证明，升高的Mapk14-Atf2信号传导是索拉非尼治疗人类肝细胞癌的不良预后因素，这可能转化为一种有前途的新方法来鉴定索拉非尼耐药的肝细胞癌患者。此外，使用甲状腺髓样癌细胞系体外验证了索拉非尼加Mek抑制剂的合成致死率。
　　 基于这些发现，报道了使用瑞美替尼联合索拉非尼联合治疗亚洲肝癌晚期患者的疗效。在接受研究治疗的70名患者中，疾病控制率为44.8％，在122和290天后达到中位中位进展时间和中位总生存期。这些结果似乎表明封锁某一途径的上游和下游都值得进一步研究。但是，应考虑多靶点抑制产生的毒性。进行回顾性研究以评估涉及PI3K/AKT/mTOR和RAS/MEK/ERK途径的双靶向方法的临床效果和耐受性。他们回顾了236例晚期实体瘤患者，他们接受了针对PI3K/AKT/mTOR或RAS/MEK/ERK途径的治疗。通过深思熟虑的评估和比较，他们发现，尽管与抑制单一途径相比，双途径抑制可能显示出有希望的疗效，但更大的毒性是该治疗策略的主要障碍。在双途径组中，药剂相关的AE大于3级的比率显着高于单途径抑制。鉴于这些结果，目前临床医生建议在组合封锁多个目标或途径时要谨慎。患有肝功能差和肿瘤大小的肝癌晚期患者的治疗选择有限。经导管动脉化疗栓塞是一种局部治疗，是第一种为不能切除的肝细胞癌提供生存获益的方法。经导管动脉化疗栓塞可以通过多种化学治疗剂直接输注到供应肿瘤的血管中，同时用特定的栓塞材料阻断这些血管。为了显着的生存优势，将经导管动脉化疗栓塞与靶向治疗相结合治疗肝癌晚期是合适的。考虑局部治疗和抗血管生成治疗的组合是合理的。首先，经导管动脉化疗栓塞引起的广泛性缺血性坏死可引发血管生成因子如VEGF和血管生成素水平升高。此外，动脉栓塞诱导的缺氧除了抑制细胞凋亡外，还可以促进肿瘤细胞的增殖。缺氧还可以同时刺激几种新血管生成因子的产生，包括VEGF和IGF-2。由于血管生成在肿瘤进展，适应和复发中起主要作用，当经导管动脉化疗栓塞与旨在上调VEGF或其他血管生成因子的靶向治疗相结合时，可以实现协同效应。
　　几个临床前和临床研究已经显示之前或经导管动脉化疗栓塞可以靶向病变远端的经导管动脉化疗栓塞站点之后多激酶抑制剂的给药，延长复发时间或进展，提高存活率。在实验室模型中的研究证明，通过编码鼠血管抑制素的重组腺相关病毒载体的抗血管生成疗法增强了经导管动脉化疗栓塞的治疗功效。此外，报道了一项荟萃分析。确认通过经导管动脉化疗栓塞联合索拉非尼联合治疗中肝癌晚期患者可提高中位总生存期，中位进展时间和总有效率。一项全球前瞻性非介入性研究评估了不同的患者亚组，比较了经导管动脉化疗栓塞和索拉非尼单药治疗后索拉非尼的结果，证实索拉非尼可以安全地与经导管动脉化疗栓塞联合使用。另一个有吸引力的临床试验SPACE评估了索拉非尼加经导管动脉化疗栓塞与阿霉素洗脱珠对中期肝细胞癌的疗效。其最新数据显示联合治疗组改善中位进展时间和临床获益的结果为阴性。在这项试验中，307名患者被随机分配接受DEB-经导管动脉化疗栓塞加索拉非尼或安慰剂。未达到中位中位总生存期，并且每组之间的中位进展时间相似，尽管疾病控制率不同。有趣的是，在亚洲患者亚组中观察到更长的中位中位进展时间，这可以通过肝细胞癌的具体病因来解释。此外，brivanib是抑制血管生成过程的VEGF和FGF信号传导的双重抑制剂，当用作经导管动脉化疗栓塞的辅助治疗时，无法改善中位总生存期。对于中间或肝癌晚期患者与抗血管生成靶向治疗相结合的经导管动脉化疗栓塞局部治疗似乎是一种可行的策略。已经证明这种方法具有良好的耐受性;但是，应该进一步验证这种组合的功效。对于肝癌晚期的其他治疗，例如放射疗法，经皮乙醇注射，免疫疗法,甚至手术切除,也已经尝试与靶向疗法组合。一些组合显示出有希望的结果。例如，通过SonicHedgehog的联合靶向抑制可以实现增强的放射敏感性。索拉非尼和射频消融的联合治疗用更好的操作系统，并与单独射频消融然而，这仅在小样本随机对照试验和回顾性研究中得到证实。对于在持续靶向治疗期间获得明显肿瘤缓解的患者，应评估进一步治疗的选择。报道了一例从手术前靶向治疗中获得潜在益处的病例。在丙型肝炎相关性肝硬化的长期病史中，一名患有肝癌晚期的56岁男性在索拉非尼治疗6个月后显示出明显的肿瘤抑制。肝肿瘤的大小减少，提供了进行肿瘤切除的机会。病理检查表明完成了组织学反应。值得验证的是，靶向治疗是否可以作为肝癌晚期手术切除或放疗前的辅助治疗。
　　 虽然目前在治疗肝癌晚期中应用的单一MTA的结果令人沮丧，但是对于新的靶向药物如p53突变可以获得改善的治疗效果，p53突变是肝细胞癌患者中最常见的驱动突变之一。基因靶向治疗肝癌的p53透露令人鼓舞的活性抑制癌变尽管这抑制p53的MTA目前不可用。通过在肝癌靶向栓塞基因治疗中应用由表面修饰的nHAP和表达p53的质粒作为基因载体形成的复合物，证明了跨动脉栓塞和靶向基因治疗的治疗功效的协同增加。此外，靶向tBid或的BikDD的过度表达已被证实，以减少肿瘤生长的方法，特别是当与化疗。Bik是Bcl-2家族中仅BH3蛋白，可促进细胞凋亡，而tBid是应答细胞凋亡刺激释放的Bid片段之一。BikDD是一种Bik突变体，含有T33D和S35D的变化，模拟这两个残基的磷酸化，从而增强与抗凋亡蛋白Bcl-XL和Bcl-2的结合亲和力。单个或联合治疗包括靶向p53，重要基因的基因治疗，是一个很有前途的新研究方向。此外，由于免疫疗法如“免疫检查点”抑制已被证明是实体肿瘤的一种新颖有效的治疗方法，因此确认是否可通过靶向治疗联合免疫疗法实现增强的抗肿瘤效果也是有价值的。MTA联合治疗的概念仍处于起步阶段，这些先驱研究中出现了一些问题。一方面，大多数临床研究的模式基于“试错”模型。对于细胞信号网络和肿瘤逃逸机制的模糊情况，迄今为止选择的治疗组合方法主要基于临床医生的经验工作来决定。另一方面，由于在大多数临床试验中缺乏MTA对照组，很难判断联合治疗是否优于单独的靶向治疗。此外，这些试验中符合条件的患者的标准几乎总是排除具有特定基因组突变或特定生物标志物的患者，这可能是MTA联合治疗比较阴性结果的主要原因。组合治疗将成为通过患者的潜在益处。更深入地了解肿瘤发生，发展，发展和转移的机制将促进合理发展并加速MCC联合治疗在肝细胞癌中的应用。为了应对MTA联合治疗的挑战，可能需要包括精准医学在内的多学科团队方法。随着新一代测序技术的发展，现在可以获得肝癌晚期患者的基因组谱。这可以让研究人员识别可以代表抑制目标的有价值的突变，并指导临床医生决定应该组合哪些目标。更重要的是，通过选择最合适的患者接受靶向联合治疗，可以观察到更有效的抗肿瘤作用。最重要的是，结合活检/再造和精确的全基因组测序可以提供有关肿瘤对靶向治疗反应的可靠信息和证据。因此，应强调活检/再活检在准确鉴定将受益于MTA联合治疗的潜在患者中的重要性。总之，许多研究已经应用基于肝细胞癌靶向治疗的联合治疗，包括靶向治疗加化疗，双重或多重靶向治疗，靶向治疗加放射治疗，靶向治疗加经导管动脉化疗栓塞。虽然这些探索中的一些产生了信息丰富且有希望的结果，但大多数都表现出消极或甚至较差的结果。到目前为止，尽管体外研究取得了令人鼓舞的结果，但在临床中应用联合疗法几乎没有取得任何成功。研究人员还没有一种有效的治疗方法来控制和治疗人类的射频消融，并且在实现最佳肿瘤治疗的过程中还有很长的路要走。