免疫检查点受体及其配体是膜结合的共抑制分子,其在几种细胞类型上表达先天和后天免疫系统,包括T细胞，自然杀伤细胞和树突状细胞。在生理学上，配体与T细胞表面上的受体的结合在免疫应答期间抑制T细胞过度活化，以使附带组织损伤最小化。
　　 肿瘤如何逃避宿主免疫的一个重要机制是在癌细胞表面和肿瘤微环境细胞上表达免疫检查点分子。免疫检查点阻断剂是与配体-受体相互作用干扰，从而促进免疫效应细胞的活化，以便对抗癌细胞的单克隆抗体。已经在肝细胞癌中测试了几种检查点抑制剂。Tremelimumab是一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4的抗体，在21例接受过索拉非尼治疗或有经验的肝细胞癌患者和慢性丙型肝炎病毒感染患者的小型试验中进行了试验。17例可评价，三有部分响应和疾病控制率为76％。虽然中位进展的中位时间为6.48个月，但8.3个月的中位总生存期不太有希望，但可能部分解释为包括大量肝功能不全患者患者。安全性较轻，皮疹，疲劳，转氨酶升高，腹泻是最常见的副作用;报告的只有少数与治疗相关的不良事件s3级或更高。最近报道了一项I/II期试验的初步结果，该试验研究了durvalumab，一种针对程序性细胞死亡1配体1的mAb，40例患者与肝癌晚期。四名患者有三有部分响应，发生在早期且持久;≥24周的疾病控制率为32.5％。中位数无进展生存期和总生存期分别为2.7个月和13.2个月。最常见的不良事件是疲劳，瘙痒和转氨酶升高。八个患者发展治疗相关的不良事件s的3级或4基于这些数据，决定开发durvalumab与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4抑制剂作为tremelimumab一线治疗肝癌晚期组合物吸收。Checkmate040研究是一项I/II期试验，该研究调查了nivolumab，一种针对PD-1的单克隆抗体，用于索拉非尼治疗和索拉非尼治疗中度患者-阿德福韦酯anced肝细胞癌和Child-Pugh分期A.根据实体瘤反应评估标准v1.1，主要终点是安全性和研究者评估的总体反应率。Nivolumab耐受良好，29％和18％患有3/4级不良事件的患者。最常见的副作用是疲劳，瘙痒，皮疹和腹泻。索拉非尼治疗患者客观缓解率为22.5％，索拉非尼患者为18.7％;与之前使用酪氨酸激酶抑制剂的试验最显着和不同的是，7名受试者具有完全反应。响应是有意义的且不依赖于配体1表达和基线血清甲胎蛋白水平。在剂量递增阶段，中位反应持续时间为17.0个月，在剂量扩展组中为9.9个月。疾病控制率约为63％。这些有希望的抗肿瘤反应转化为令人鼓舞的生存结果，索拉非尼治疗中位总生存期为28.6个月，索拉非尼治疗患者中位总生存期约为15个月。根据这些有希望的数据，美国食品和药物管理局批准加速有条件批准nivolumab用于索拉非尼预处理的肝细胞癌患者;条件表明最终批准将取决于nivolumab与索拉非尼在肝癌晚期一线中进行的III期临床试验的结果。
　　 KEYNOTE-224是一项单臂研究，测试pembrolizumab，另一种PD-1抗体，用于中期肝癌晚期和Child-PughA期患者，这些患者之前接受过索拉非尼治疗。104例患者中报告的日期，1例患者有完全反应和17名受试者具有三有部分响应。中位无进展生存期和总生存期分别为4.9个月和12.9个月。最常见的副作用包括瘙痒，疲劳，腹泻和皮疹。26％的患者发生不良事件s≥3。
　　 总之，不受控制的I/II期研究结果检测肝细胞癌中的检查点抑制剂是令人鼓舞的，但需要在大型随机对照试验中得到证实。将免疫检查点阻断剂与其他治疗方式相结合的几种策略正在针对肝细胞癌的不同阶段进行研究，并且不同检查点阻滞剂在晚期疾病中的组合是其中之一。与单独的ipilimumab相比，nivolumab和ipilimumab的组合使用不仅改善了黑素瘤患者的功效，而且还增加了毒性。这些化合物的组合目前正在在肝细胞癌。Durvalumab联合tremelimumab正在大型四臂III期研究中作为无法切除的肝细胞癌患者的一线治疗进行测试。最近报道了将durvalumab和tremelimumab联合用于肝癌晚期的I/II期研究的初步结果。在可评估的40名患者中，10名患有三有部分响应;≥16周的疾病控制率为57.5％。最常见的副作用是可控制的，包括瘙痒，腹泻，转氨酶升高和皮疹。10名患者经历了与治疗相关的A≥3或严重不良事件。所有酪氨酸激酶抑制剂与肝细胞癌证实功效其它途径中目标血管内皮生长因子信号传导。血管内皮生长因子一方面可以发挥免疫抑制作用，另一方面抗血管内皮生长因子治疗可以诱导肿瘤缺氧。低氧支持免疫抑制，尤其通过免疫检查点的分子的上调，并促进肿瘤生长和传播。实际上，索拉非尼在肝细胞癌的实验模型中诱导肿瘤缺氧和上调配体1表达。索拉非尼，AMD3100和抗PD-1的三重组合增加了细胞毒性T淋巴细胞的浸润并延迟了肿瘤生长和转移。因此，靶向治疗与检查点阻断剂相结合可以代表一个合理的策略，目前在若干临床试验中，pembrolizumab和regorafenib。最近提出的在不可切除的肝细胞癌中测试pembrolizumab加仑伐替尼的Ib期研究的初步数据显示良好的安全性，令人鼓舞的客观缓解率为42.3％，中位无进展生存期为9.69个月。类似地，atezolizumab的的组合和贝伐单抗的耐受性良好，并显示出有前景的功效的初步结果，在肝癌晚期。检查点阻断剂与增加新抗原释放的治疗方式的组合可以进一步提高免疫疗法的功效。一项初步研究调查了32例患者与中肝癌晚期的次全消融和tremelimumab的组合，基于以下假设：tremelimumab可能增强消融引起的外周免疫反应程序。在19名具有未消融的靶病变的可评估患者中，5名患者确认三有部分响应持续7至19个月。中位进展的中位时间和总生存期分别为7.4个月和12个月。值得注意的是，第6周的肿瘤活组织检查显示应答者中肿瘤内CD8+T细胞的浸润增加。消融手术对观察到的临床效果的贡献程度需要进一步研究。目前在试验研究中研究了经动脉化疗栓塞或放射性栓塞与检查点抑制剂的组合。主要屏障-免疫抑制微环境损害免疫疗法的功效。肾素-血管紧张素系统抑制剂，部分原因是由于它们的抗纤维化/antidesmo阳离子聚stic效基可以具有重新规划免疫抑制肿瘤微环境朝着更免疫刺激环境的潜力。这可以增强免疫的功效。实际上，实验模型证明抗纤维化药物改善了肝细胞癌和其他肿瘤中抗PD-1靶向免疫疗法的功效。该策略需要在临床试验中进行前瞻性评估。转化生长因子-β抑制剂galunisertib，也具有抗纤维化作用，目前正与肝细胞癌中的nivolumab联合进行测试。值得注意的是，转化生长因子-β还促进通过抑制T细胞应答，免疫抑制这使得该组合特别有吸引力。