免疫疗法正在改变过去几年的肿瘤治疗领域。目前正在肝细胞癌研究几种免疫疗法，如肿瘤抗原疗法，免疫检查点抑制剂和过继细胞转移免疫疗法。多个检查点抑制剂已获得药物管理局批准用于许多不同类型的恶性肿瘤。它还在几种具有有意义临床活性的胃肠道恶性肿瘤中进行了研究。目前正在进行几项针对肝癌晚期患者的激动人心的临床试验Nivolumab是一种免疫检查点抑制剂，在I/II期多组试验中进行了研究。它包括总共262名合格的肝细胞癌和Child-PughA肝硬化患者，他们是索拉非尼天真或索拉非尼进展。剂量递增阶段确定了3mg/kg剂量的安全性。在剂量扩张阶段每2周给予Nivolumab3mg/kg，无论治疗方案如何，均显示15-20％的客观缓解率。在69％的响应者中，响应发生在3个月内。该研究还显示索拉非尼幼稚患者的18个月中位总生存期率为57％，索拉非尼患者为44％。无论肝细胞癌病因或肿瘤细胞程序死亡-配体1表达如何，都会发生反应。常见的不良反应类似于之前报道的nivolumab，转氨酶升高和胆红素水平升高。需要全身性皮质类固醇的免疫介导的肝炎发生在8例患者。Nivolumab根据持久响应率获得加速批准。在此环境中选择瑞格非尼与nivolumab时，可考虑先前对索拉非尼的耐受性和疾病进展的快速性。Nivolumab目前正在CheckMate4593期试验中进行评估，与索拉非尼相比，作为肝癌晚期患者的一线治疗。
　　 Pembrolizumab是另一种检查点抑制剂。它是在单臂，开放标签II期KEYNOTE-224研究中进行研究的。入组105例患者，客观缓解率为16.3％（95％CI为9.8-24.9％），1例完全缓解。中位无进展生存期为4.8个月，未达到中位中位总生存期。6个月的无进展生存期和中位总生存期率分别为43.1％和77.9％。目前正在进行III期KEYNOTE-240评估pembrolizumab对预治疗的肝细胞癌患者的疗效。另一种检查点抑制剂抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体tremelimumab在肝癌晚期中进行了研究。它在肝细胞癌和慢性丙型肝炎感染患者的试验性临床试验中进行了测试。疾病控制率为76.4％，肿瘤进展时间为6.5个月。尽管免疫疗法取得了令人瞩目的成果，但相当一部分患者没有反应。识别可能对免疫疗法有反应的患者变得重要，从而为精确免疫疗法铺平了道路。它可能取决于多种因素，如肿瘤突变负荷，微卫星不稳定状态，新抗原肿瘤内异质性和PDL-1表达的免疫组织化学生物标志物检测。在先前未治疗的无法切除或转移性肝细胞癌患者的Ib期研究中，Atezolizumab，抗PD-L1剂与贝伐单抗联合进行了研究。患者每3周接受atezolizumab1200mg+贝伐单抗15mg/kg，直至进展或不可接受的毒性。主要终点是组合的安全性和耐受性。中位随访10.3个月，23名可评估患者的O响应率为65％。最常见的治疗相关的3-4级不良事件是高血压。药物管理局批准了该组合的突破性治疗指定，作为晚期或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。正在进行的III期IMbrave150研究比较atezolizumab/bevacizumab与索拉非尼在前线环境中对局部晚期或转移性肝细胞癌患者的影响。嵌合抗原受体T细胞是过继细胞转移免疫疗法的一种形式。它在治疗难治性血液系统恶性肿瘤方面取得了巨大成功，尤其是B细胞急性淋巴细胞白血病。肿瘤细胞在表面表达许多异常蛋白质/抗原，可用作标记物，用基因工程T细胞靶向它们。将嵌合抗原受体T细胞疗法扩展到实体瘤是非常有吸引力的，但是存在许多挑战。鉴定精确的靶抗原和设计高选择性的CAR对于此类疗法的临床应用是至关重要的。许多研究正在进行，以探索嵌合抗原受体T细胞免疫治疗在肝细胞癌和其它实体肿瘤的可能性。甲胎蛋白是一种这样的抗原，可用作肝细胞癌中嵌合抗原受体T细胞治疗的特异性靶点。甲胎蛋白是一种分泌型糖蛋白，通常在内胚层来源的肿瘤中过表达，包括小儿肝母细胞瘤和肝细胞癌。甲胎蛋白已报道促进细胞增殖和抑制凋亡表明其在肿瘤进展中的作用。肝细胞癌中的其他潜在肿瘤相关抗原是CEA，MUC1，MAGE-A1，NY-ESO-1，上皮细胞粘附分子和热休克蛋白70。尽管嵌合抗原受体T细胞疗法看起来非常有前景，但它存在许多障碍。嵌合抗原受体T细胞细胞定位/渗透到肿瘤部位的定位不足和免疫抑制肿瘤微环境中有牵连的低功效。缺乏肿瘤特异性抗原已被证明是与脱靶或靶向/肿瘤外作用相关的毒性的严重危险因素。潜在的严重细胞因子释放综合征是与嵌合抗原受体T细胞疗法相关的另一种主要毒性。通过进一步的进展可以控制或消除许多这些障碍。嵌合抗原受体T细胞细胞的特异性可以通过串联CAR来增强。通过表达功能性趋化因子受体如趋化因子受体2型，可以增强嵌合抗原受体T细胞细胞向实体瘤的定位和浸润不良。利用糖皮质激素和靶向IL-6受体的tocilizumab等单克隆抗体可以帮助治疗严重细胞因子释放综合征。在肝癌晚期中研究了传统的细胞毒性化学疗法，例如卡培他滨，奥沙利铂，顺铂，氟嘧啶，多柔比星。化疗证明有限的功效。组合疗法显示出大约20％的应答率化疗。使用为2B类推荐按照NCCN指南，尽管它们不常用的日常实践中。随着多种酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的新数据，其在肝癌晚期中的作用尚不清楚。