临床前数据表明，几种免疫机制有助于肝细胞癌的发展和生长，同时损害有效的宿主抗肿瘤免疫监测。关于肝细胞癌中程序性死亡-配体1表达的了解很少;在对240例肝细胞癌患者的回顾性研究中，显示PDL-1在肝细胞癌肿瘤标本中以局部或分散的方式组成型表达。免疫组织化学法检测配体1高表达的患者预后明显低于低表达患者。在另一项研究中，对217名肝细胞癌患者的PDL-1表达进行了评估，在17％的肿瘤中观察到这种情况，阳性细胞的比例为1％至30％。肝细胞癌中肿瘤或肿瘤内炎症细胞的配体1表达与肿瘤侵袭性的常见标志物显着相关正在进行一些研究来评估免疫检查点封锁在肝细胞癌中的作用，包括前期和索拉非尼之后，研究先前治疗暴露的潜在作用以及这些药物的理想定位。对于患有丙型肝炎病毒相关性肝硬化的肝癌晚期患者的tremelimumab的2期研究，其中大多数患者在索拉非尼之前失败，确立了有希望的活性。17例患者中，3例获得部分缓解，10例患者病情稳定。疾病控制率为76.4％，大约三分之一的患者临床获益>12个月。疾病进展的中位时间为6.5个月，与该人群的历史对照相比是有利的。有趣的是，在参与者中观察到丙型肝炎病毒的清除，并且最常见的与治疗相关的不良事件是转氨酶升高。报道了PDI-L1的人IgG1单克隆抗体MEDI4736的初步结果，发现其具有较低的肝毒性，与肝细胞癌患者的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4阻断相比较。根据实体瘤反应评估标准1.1，在19名可评估的患者中没有应答者，尽管21％的患者在12周时达到疾病控制。Tremelimumab和MEDI4736作为单一疗法和组合用于索拉非尼失败或不耐受的患者。
　　 Nivolumab是PD-1的完全人IgG4单克隆抗体，在肝细胞癌特异性1/2期试验中进行了测试。效果令人鼓舞，记录了2个完整的反应，实体瘤反应评估标准的总体客观反应率为19％。12个月的总生存期率为62％。最近报道了最终结果，治疗了262名患者。在剂量递增期间，nivolumab显示出可控的安全性，包括可接受的耐受性。25％的患者有3/4级治疗相关的不良事件。选择Nivolumab3mg/kg用于剂量扩增。在剂量-扩张阶段用nivolumab3mg/kg治疗的患者和剂量递增阶段的15％患者的客观缓解率为20％。无论病因，肿瘤配体1表达和索拉非尼暴露如何，均在病因学中观察到反应。有趣的是，临床前数据表明低水平的pERK与索拉非尼耐药性有关。提示索拉非尼耐药可能会对免疫治疗产生更好的反应，这仍然是一个需要验证的理论。目前，nivolumab正在与第一线设置中的索拉非尼进行比较;而pembrolizumab正在对先前全身治疗失败的患者进行评估。这些研究可能会告诉研究人员，基于给药时间，免疫治疗活动是否存在重大差异。已经提出了其他创新方法来增强免疫疗法的效力并操纵癌症及其微环境，例如将栓塞和放射疗法与免疫疗法相结合，以及刺激免疫原性的想法。目前正在评估Y90放射性栓塞与nivolumab的安全性和有效性。在索拉非尼之后的二线治疗中评估了其他靶标，例如聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶，一种全身性精氨酸剥夺剂。
　　 人类肝细胞癌细胞需要外源性精氨酸进行生长，并且已经显示它们缺乏精氨基琥珀酸合成酶，催化瓜氨酸向精氨酸转化所需的尿素循环酶，因此对精氨酸是营养缺陷型。这些观察结果表明，循环精氨酸的消耗可能具有潜在的抗癌作用，在I/II期研究中被证明具有潜在的活性和安全性，包括35例肝细胞癌患者。在台湾进行了一项随机II期研究并包括71名患者，其中89％的患者先前治疗失败。160IU/m2组的4个月疾病控制率为15％，320IU/m2组为16％。中位总生存期为7.4个月，存活率似乎与血浆精氨酸耗竭的持续时间相关。另一项II期研究评估了亚洲肝癌晚期患者的ADI-PEG20，其中44％未能通过既往治疗。没有客观的响应者。意向治疗人群的疾病控制率和中位总生存期分别为31.0％。80例无法切除和转移性肝细胞癌的白种人患者被纳入II期研究，平均生存期为15.8个月。一项III期随机临床试验评估了先前全身治疗失败的患者的ADI-PEG20。安慰剂的中位总生存期为7.8个月，而安慰剂为7.4个月。有趣的是，精氨酸耗竭超过8周的患者中位总生存期为12.3个月，而7.3个月≤4周。同样，瓜氨酸增加>8周的患者中位总生存期为11.6个月，而≤4周为3.5个月。
　　ADI-PEG20和5-氟尿嘧啶均抑制胸苷酸合成酶。在异种移植模型中，精氨酸剥夺显示与5氟尿嘧啶在抑制肝细胞癌中具有累加效应。ADI-PEG20在异种移植模型中显示出与奥沙利铂协同抑制肝细胞癌生长。正在进行的I期，开放标签，剂量递增研究正在探索FOLFOX和ADI-PEG20在肝细胞癌和其他GI恶性肿瘤中的组合。达到MTD后，启动扩展队列以进一步评估毒性并获得有效性的初步估计。索拉非尼不再是肝癌晚期中唯一批准的治疗方法。尽管在慢性乙型肝炎病毒诱导的肝细胞癌中可能具有较差的作用，但在病因学中仍然具有益处。Lenvatinib被证明不逊于索拉非尼，预计2018年将获得另一项批准的一线治疗。瑞格非尼和nivolumab现已被批准用于索拉非尼治疗后的肝细胞癌二线治疗。Cabozantinib预计将成为另一个二线选择。CheckMate-459的结果，现已接近完全累计，正在等待，可能会改变研究人员的第一线选择。肝细胞癌治疗领域的丰富期待已久。排除或可能将这些疗法结合起来并明智地选择它们将成为下一个挑战。需要相关研究来更好地阐明临床和分子生物标志物，抗药途径。