拉帕替尼是表皮生长因子R1，表皮生长因子R2和HER2/NEU抑制剂。一项针对40例肝癌晚期患者的II期研究显示，无进展生存期为2.3个月，总生存期为6.2个月。表皮生长因子基因分型表明<20重复的肝细胞癌患者无进展生存期最低。拉帕替尼在该研究中的治疗不符合预定的疗效率。另一项多机构II期研究评估拉帕替尼在26例肝癌晚期患者中的疗效和耐受性，其中19％曾接受过治疗，未报告任何客观反应，中位无进展生存期为1.9个月，中位总生存期看到了12.6个月。Selumetinib是一种口服可用的MAPK酪氨酸激酶活性抑制剂，在一项II期研究中，连续给予19名患者，每日两次100mg，局部晚期或转移性肝细胞癌未接受过系统治疗治疗。没有观察到放射学反应，中位进展时间为8周，表明单剂活性最小。贝尼司他的治疗已在无法切除的肝细胞癌患者中进行评估。I期研究包括18名患者。在每3周第1-5天每天一次施用1400mg/m2时未达到最大耐受剂量。该剂量用于II期并包括42名患者。部分反应和稳定的疾病发生率分别为2.4％和45.2％。中位无进展生存期和总生存期分别为2.64和6.6个月。探索性分析显示，具有高和低HR23B表达的肿瘤的疾病稳定率分别为58％和14％。I期研究报道，口服mTOR抑制剂依维莫司的最大耐受剂量，在患有局部晚期或转移性肝细胞癌的患者中为一线，每日7.5mg。该研究还建议乙型肝炎表面抗原血清阳性患者必须采用预防性抗病毒治疗。
　　尽管迄今为止对血管内皮生长因子途径和其他新靶标具有潜在的改善的亲和力，但上述所述药剂均未在肝癌晚期的一线治疗中显示出优于索拉非尼的结果。还探讨了针对不同信号传导途径的组合疗法可改善结果的概念，现在将对其进行讨论。一项随机II期多国研究报告称，接受阿霉素和索拉非尼治疗的肝癌晚期和Child-PughA患者与单用阿霉素治疗的患者中位时间改善进展，无进展生存期和总生存期，分别为。该试验已作为正在进行的第三阶段试验的基础，该试验正在北美进行索拉非尼联合阿霉素与索拉非尼单独治疗局部晚期或转移性肝细胞癌并且无先前的全身治疗。在中国大陆，台湾，韩国和泰国进行的随机III期研究中，371名患有局部晚期或转移性肝细胞癌的患者，不适合进行根治性切除或局部治疗，按1：1的比例分配接受氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸和奥沙利铂或阿霉素。该研究未达到其总体生存的主要终点。奥沙利铂的中位总生存期为6.4个月，阿霉素为4.97个月。作者得出结论，奥沙利铂改善总体生存率的趋势，以及无进展生存率和反应率的增加表明该方案可能为亚洲患者带来一些益处，但总体生存获益无法得出结论。2009年，一项关于贝伐单抗和厄洛替尼联合治疗40例晚期肝癌患者的II期临床试验报告16周无进展生存率为62.5％，中位总生存期为68周，并得出结论，这种组合需要在随机对照试验中进行额外评估。另一项II期研究旨在评估贝伐单抗的疗效和耐受性，每14天静脉注射10mg/kg，厄洛替尼，每日口服150mg，59例肝癌晚期患者，中位无进展生存期为7.2个月和中位总生存期为13.7个月。3-4级不良事件包括疲劳，腹泻，高血压，转氨酶升高和胃肠道出血。高血浆ANG2，表皮生长因子R和ET-1以及缺乏痤疮样皮疹与预后不良有关。一项针对亚洲几个国家的II期多中心研究也检测了51例晚期Child-PughA，肝细胞癌患者的贝伐单抗/厄洛替尼组合，并报告了良好的耐受性，其中3/4级毒性不常见，中位无进展生存期为2.9个月和中位总生存期为10.7个月。相比之下，另一项评估厄洛替尼和贝伐单抗联合治疗21例既往未治疗的不能手术和转移性肝细胞癌患者的研究得出结论，这种组合在这些患者中似乎没有足够的疗效，可能无法进一步研究。在Child-PughA患者中进行mTOR抑制剂temsirolimus和bevacizumab的多中心II期临床试验肝癌晚期在改良的两阶段Simon设计的第1阶段结束时闭合应计，既没有反应也没有进展-6个月的免费生存通过了这种组合的无效停止规则。研究进展的中位时间为6个月，中位无进展生存期为7.4个月，中位生存期为8.3个月。卡培他滨的第二阶段研究和西妥昔单抗的结论是进展时间短于索拉非尼治疗的预期，虽然这种组合是可以忍受的，但该人群的腹泻发病率很高，因此不能推荐这种组合。迄今可获得的证据。吉西他滨加奥沙利铂联合西妥昔单抗的多中心II期II期研究在45名未治疗的肝癌晚期患者中，报告中位无进展生存期和总生存期分别为4.7和9.5个月，1年生存率为40％。这种组合似乎具有可控的毒性。一项I期研究，旨在确定依那西莫联合索罗非尼治疗晚期Child-PughA，肝细胞癌对全身治疗无效的400mg每日两次的最大耐受剂量，表明无法获得具有生物学效应的依维莫司最大耐受剂量的浓度，并排除组合的第二阶段研究。在安慰剂对照试验研究中，基线ANG2和血管内皮生长因子血浆浓度独立预测存活率，临床变量如宏观血管侵犯，东部肿瘤协作组表现状态，基线α-胎蛋白和碱性磷酸酶浓度。在安慰剂对照试验研究中测量的涉及肝细胞癌发病机理的十种血浆生物标志物中没有一种显着预测对索拉非尼的反应。对于索拉非尼益处的预测因子，无法研究基线肿瘤特征，因为肿瘤库在该研究中不是优先考虑的因素。
　　 索拉非尼治疗组在安慰剂对照试验研究中更常见的不良事件是腹泻，体重减轻和手足皮肤反应，严重程度主要为轻度至中度。一项关于尿素基乳膏对肝癌晚期中与索拉非尼相关的手足皮肤反应预防作用的随机对照II期研究得出结论，与最佳支持治疗相比，预防性局部使用尿素基乳膏似乎可有效预防或延迟手足皮肤反应的发生率，预防性尿素组的第一次手足皮肤反应事件的中位时间为84天，最佳支持治疗组为34天。