自2007年以来，分子靶向治疗已经改变了先进的肝细胞癌管理的前景。由于该疾病的特征在于血管募集以及侵袭和高微血管密度预测潜在治愈性手术后的早期复发，血管内皮生长因子信号通路广泛参与肝细胞癌血管生成和淋巴管生成，并且似乎在疾病发病机理中起关键作用。使用的抗血管生成分子，特别酪氨酸激酶抑制剂，现已很好地建立和到目前为止似乎是最有效的化合物来治疗肝癌晚期。索拉非尼，口服多酪氨酸激酶抑制剂，已获药物管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗肝功能保存良好的肝细胞癌患者，晚期肿瘤或早期肿瘤进展或不适合局部区域治疗。它作为标准一线系统治疗的用途是基于西方国家和亚太地区的III期数据，显示生存获益近3个月，总生存期为10.7个月，而治疗组为7.9个月，未治疗组分别为。在进入III期安慰剂对照试验研究中，超过30％的患者先前接受了肝脏定向治疗治疗。尽管客观反应率约为2％，但大多数患者获得了疾病控制。值得注意的是，索拉非尼在切除术后辅助治疗中的应用，也未与栓塞联合使用都是令人信服的，具有合理的毒性特征，但疗效略有改善。索拉非尼，像其它血管生成抑制剂，已公知的治疗类的副作用和停药由于不良事件可能高达15％的患者。最常见的与药物相关的不良事件包括皮肤相关的毒性，如皮疹和瘙痒，高血压，蛋白尿，腹泻，以及血栓栓塞和出血事件的风险增加。虽然初始应答可以与索拉非尼观察到的，随着时间的推移功效的损失明显，可能是由于“抵抗”经由逃逸/补偿机制。
　　 另一方面，最近的lenvatinib多中心III期试验，血管内皮生长因子受体1-3的口服多酪氨酸激酶抑制剂，纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生生长因子受体α，RET和KIT在第一线设置中显示阳性数据。共有954名符合条件的患者被随机分配到lenvatinib或索拉非尼800mg每天。Lenvatinib的中位生存时间为13.6个月，并非劣于索拉非尼。结果，还建议lenvatinib在一线治疗肝癌患者的保存完好的肝功能，良好的性能状态，并且没有门静脉主干入侵。在先进的肝细胞癌设置中已经测试了几种其他抗血管生成疗法。其中，研究最多的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼与肝癌晚期患者的索拉非尼进行了比较。由于与舒尼替尼相关的严重不良事件和无效性增加，第三阶段SUN1170试验早期停止，不可能实现非劣效性。最后，血管内皮生长因子和纤维细胞生长因子受体的双重抑制剂brivanib和抗血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子化合物利尼也未能改善超过索拉非尼的结果。
　　 在二线治疗中，由于在网状内皮系统ORCE研究中证实了改进的总生存期，在2017年药物管理局和欧洲药品管理局批准了regorafenib，其安慰剂的HR为0.63。索拉非尼在能够耐受的患者中失败后的第二行。瑞波非尼的中位生存期为10.6个月，安慰剂为7.8个月。与抗血管生成特性，卡博替，一种多激酶抑制剂，针对C-MET，血管内皮生长因子Rs，AXL，RET，KIT，和FLT3，另代理表明，在II期临床试验，临床活性，包括客观肿瘤反应，疾病稳定，并在减少甲胎蛋白用于治疗初治和索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。III期试验CELESTIAL比较了卡博替尼，剂量为60毫克每天，与安慰剂相比，在肝癌晚期的第二或第三线。本研究是不仅在初级端点正与2.2个月试验组的改进的总生存期，但也具有改善的无进展生存期次要目标和反应率。在第一行接受索拉非尼的队列中，第二行接受卡博替尼，中位总生存期从安慰剂组的7.2个月改善至11.3个月，且毒性可控。
　　 值得注意的是，一些使用bevacizumab的II期临床试验在反应率方面表现出有趣的结果，但包括消化道出血在内的严重毒性。没有III期研究已经进行了，但与关卡抑制剂atezolizumab在相1相关的协同临床活性的令人印象深刻的结果/II期试验已经苏醒此选项。正在进行这项肝细胞癌队列的扩展和atezolizumab+bevacizumab在III期研究中的评估。Ramucirumab是一种完全人IgG1单克隆抗体，可选择性靶向血管内皮生长因子R-2。从由非免疫健康人供体的合并的B淋巴细胞构建的抗体噬菌体展示文库中发现该试剂。ramucirumab的药代动力学在登记37名受试者I期临床试验进行了研究。诊断为晚期恶性肿瘤的患者每周注射剂量为2至16mg/kg。所有患者均表现出>20μg/mL的低谷水平，这是与抗癌活性相关的目标值。在肝癌晚期患者的II期试验中，每2周用ramucirumab8mg/kg治疗，表明血清血管内皮生长因子和胎盘生长因子增加，可溶性血管内皮生长因子R-2水平短暂下降，导致每2周8mg/kg的剂量作为未来试验的推荐剂量。2015年，药物管理局和欧洲药品管理局首次根据两项随机，双盲，阳性安慰剂对照试验，即REGARD和RAINBOW试验，批准了晚期胃癌患者使用ramucirumab。在REGARD试验中，患有一线治疗后疾病进展的患者，包括氟嘧啶和铂剂，用ramucirumab或安慰剂治疗。实验组总生存期中位数为5.2个月vs3.8个月。RAINBOW试验作为第二行，比较紫杉醇加ramucirumab与单独使用紫杉醇的组合，并显示存活率显着改善，中位总生存期为9.6对7.4个月。近年来，ramucirumab也被用于治疗肝癌晚期。一项针对42例肝癌晚期和保存良好的肝功能的II期研究显示，一线ramucirumab单药治疗的疾病控制率为50％，中位无进展生存期为4.3个月。这种积极研究提示相III索拉非尼试验开始，该研究比较了ramucirumab/支持治疗与安慰剂/支持治疗对接受过一线索拉非尼治疗的肝癌晚期患者的影响。共招募了644名肝细胞癌患者，并根据Child-Pugh评分进行初步分层。然而，根据独立数据监测委员会的评估，该协议被修订，以排除患有严重毒性的Child-Pugh评分B疾病患者。最终意向治疗人群仅包括患有Child-Pugh评分A疾病的患者。他们每2周静脉注射一次ramucirumab8mg/kg或安慰剂。该研究在主要终点方面是否定的。与最佳支持治疗相比，实验组没有表现出显着的总生存期改善;然而，观察到无进展生存期和反应率的改善。根据Child-Pugh评分的二次亚组分析显示了电势总生存期益处的患者具有Child-Pugh评分5，但对患者没有明显的好处Child-Pugh得分为6或7和8。对于Child-Pugh评分为Child-Pugh评分为5,0.78的患者，无进展生存期HR为0.596和0.74。在另一项预先指定的分析中，Child-Pugh评分为5和6且基线血清甲胎蛋白为400ng/mL或更高的患者得出明确总生存期益处;然而，无进展生存期仅对Child-Pugh评分为5的患者有利。在基线甲胎蛋白水平低于400ng/mL的患者中，在任何Child-Pugh亚组中均未观察到明显的总生存期改善。由于上述观察结果，ramucirumab随后在设计的随机2：1，双盲，安慰剂对照III期研究索拉非尼-2中进行了研究，该研究纳入了292Child-Pugh评分A评分，表现状态0-1患者以总生存期作为主要终点时，基线的甲胎蛋白水平升高。早在2018年，Lilly三有部分响应ess发布的这项研究就宣布该研究符合操作系统终点，第一批结果于2018年在美国伊利诺伊州芝加哥举行的ASCO会议上公布。该研究的主要目标和次要目标均为积极。ramucirumab组的中位总生存期为8.5个月，安慰剂组为7.3个月。ramucirumab组12和18个月的存活率分别为36.8％和24.5％，而安慰剂组为30.3％和11.3％。ramucirumab组的中位无进展生存期也有所改善，然而，即使实验组的反应率更好，它仍然非常低。与第一次索拉非尼研究中观察到的相似，大多数患者的疾病控制率显着提高，然而，仅在亚组中观察到ramucirumab治疗的客观缓解率显着改善。Child-Pugh评分为5分的患者
　　 对于索拉非尼和索拉非尼-2试验，ramucirumab组最常见的不良事件包括高血压，食欲减退，恶心，虚弱，头痛和外周性水肿。然而，ramucirumab的耐受性似乎总体上优于酪氨酸激酶抑制剂谱。与安慰剂组相比，ramucirumab组的任何级别肝损伤或失败不良事件的发生率更高。在治疗组中经历肝性脑病的患者数量很少。这些结果与最终意向治疗人群中观察到的存活益处一致，其中基线甲胎蛋白水平为先前报道的400ng/mL或更高或低于400ng/mL。到目前为止，除了用于肝癌晚期的这种新的“生物标志物甲胎蛋白”之外，目前还没有其他一致的预测性癌症生物标志物被用于指导患者选择系统性抗血管生成治疗。令人惊讶的是，在BRISK-FL试验中，比较brivanib与安慰剂，在二线p总生存期胸苷酸合成酶orafenib中，对于甲胎蛋白水平低于200ng/mL的患者，brivanib的有效性是临界显着的！如前所述，越来越多的证据表明，在具有升高的甲胎蛋白水平和不良预后的肝细胞癌患者的特定亚类中，可能存在增强对血管内皮生长因子R-2抑制的敏感性的肿瘤内病症。最近的一项研究报道TP53突变与新型大分子肝细胞亚型肝细胞癌密切相关。该亚型占所有肝细胞癌的10％，其特征在于主要的巨大小梁生长模式，在肝炎病毒B感染的患者中更频繁，具有高甲胎蛋白血清水平和侵袭性的组织学特征。TP53突变主要在低分化肿瘤中发现，其具有频繁的血管侵袭和细胞增殖，血管生成和上皮-间质转化的激活。证明沉默血管生成素2生长因子的表达，已知与血管内皮生长因子A合作促进新血管生成和内皮发芽，通过肿瘤细胞能够破坏MTM-肝细胞癌模式的形成并减少肝内和肺转移。MTM-肝细胞癌中较高的血管生成素2mRNA水平和血管内皮生长因子A表达增加的趋势可能为这种高度侵袭性的肝细胞癌亚型开启新的治疗策略，因为血管生成素2和血管内皮生长因子A信号传导的抑制剂如果用于组合。在2018年中期，索拉非尼仍然是肝癌晚期的金标准一线治疗药物;最近，在一线治疗中，lenvatinib已被证明不劣于索拉非尼。在索拉非尼耐受和进展的患者中，瑞格非尼是首选的二线疗法。在2018年，另外两种药物，即多酪氨酸激酶抑制剂，cabozantinib和单克隆抗体ramucirumab被证明在二线治疗中是有效的。