在肝细胞癌的I期临床试验中证实，索拉非尼+厄洛替尼的组合可以更有效的方式抑制肿瘤细胞增殖。对该结果的可能解释可能是作为小分子酪氨酸氨激酶抑制剂，厄洛替尼可以阻止表皮生长因子受体的自身磷酸化。细胞增殖，血管生成，侵袭和转移的抑制以及细胞凋亡的诱导最终可以发挥抗肿瘤作用。的实验表明抑制索拉非尼的肿瘤生长和转移是通过阻断丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶/信号转导和转录激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/信号转导和激活剂来实现的。转录3信号通路，两者在肿瘤抑制机制上不同，在抑制A肝细胞癌中起协同作用。另一种可能的解释表明，索拉非尼+厄洛替尼主要在G0/G1期协同作用过程中抑制肿瘤生长，同时激活caspase3并调节抗凋亡分子B细胞白血病/淋巴瘤2和促凋亡分子B-的平衡。细胞白血病/淋巴瘤2相关X蛋白，从而增加了药物组合对肿瘤治疗的抑制作用。的实验表明，厄洛替尼和索拉非尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效为24％部分反应，50％稳定疾病，最终总反应率为28％。Brivanib作为血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的双重抑制剂起作用，其对各种肿瘤细胞表现出有效的抗增殖和抗血管生成作用。据报道，基于改良的实体肿瘤反应评估标准，brivanib的总反应率为10％，安慰剂为2％。
　　此外,在研究人员的研究中表明，索拉非尼+厄洛替尼在长期疗效方面表现出更长的总生存期。在未经选择的预治疗晚期非小细胞肺癌患者的II期试验中，索拉非尼作为单一药物具有良好的抗肿瘤作用，中位总生存期为6.7个月，中位无进展生存期为2.7个月，且毒性可接受。索拉非尼是唯一能够显示出显着但适度的总生存期益处的系统性治疗，导致了靶向药物的时代。证明联合厄洛替尼和索拉非尼在老年晚期非小细胞肺癌患者中是可行的，并且与1年生存率相比具有更高的相关性。也提出，表皮生长因子受体阴性患者在无进展生存期和总生存期方面显示厄洛替尼和索拉非尼联合治疗与单独厄洛替尼相比有益，这与研究人员的研究结果一致。可以通过网络荟萃分析方法实现不同药物功效的优点和缺点，由此可以通过量化比较实施具有相似疾病干预的不同治疗，从而赋予最佳治疗。然而，这项研究有一些局限性。首先，所包含的11份文件数量有限;第二，有限的靶向药物治疗可能导致选择偏倚，对分配隐藏的不充分强调可能会夸大治疗的效果;最终，纳入的研究未能指出在随访期间丢失的患者的原因，这可能影响治疗效果的评估。本研究的网络荟萃分析结果表明，ramu置信区间rumab和索拉非尼+厄洛替尼对A肝细胞癌患者的短期疗效优于其他药物，索拉非尼+厄洛替尼的远期疗效较好，可能略有不足用于A肝细胞癌的临床治疗。然而，网络荟萃分析的局限性需要进一步研究，以综合评估不同靶向药物的疗效，同时考虑患者的总体结果，存活率和成本效益。Cabozantinib和reg比值比afenib在总生存期，总反应率和无进展生存期方面具有相当的疗效。对于仅接受索拉非尼预先治疗的患者，获得了可比较的结果。与cabozantinib治疗的持续时间为3.8个月，与reg比值比afenib相似，表明耐受性良好。由于治疗相关的不可耐受的不良事件导致的剂量减少和停药在卡博替尼中比在瑞格非尼中略微更常见。卡博替尼比reg比值比afenib更常见手足皮肤反应和腹泻等特异性不可耐受的不良事件，表明卡博替尼可能毒性略高。REACH-2试验的结果在2018年6月的ASCO年会上报告。ramu置信区间rumab组总生存期为8.5个月，安慰剂组为7.3个月;差异显着。Ramu置信区间rumab治疗使死亡率降低了29％。在所有亚组中，除了女性亚组，接受ramu置信区间rumab的患者的总生存期比安慰剂组更长，特别是男性，肝外转移的患者和没有血管侵犯的患者。ramu置信区间rumab组无进展生存期为2.8个月，安慰剂组为1.6个月;差异显着。Ramu置信区间rumab治疗的患者在所有亚组中都有良好的无进展生存期。总反应率为4.6％，ramu置信区间rumab组无完全缓解病例和9例部分缓解病例，1.1％且无完全反应安慰剂组的病例和一例部分反应病例;由于病例数量有限，差异不显着。ramu置信区间rumab组的疾病控制率显着优于安慰剂组;前一组为59.9％，后者为38.9％。
　　 ramu置信区间rumab组的中位剂量暴露是6个个周期，而安慰剂组的中位剂量暴露是4个周期。前者的相对剂量强度为97.7％，而后者的相对剂量强度为99.8％，表明ramu置信区间rumab治疗在所有病例中几乎不间断。Ramu置信区间rumab靶向单个分子，可能具有较少的不良事件和良好的耐受性。ramu置信区间rumab组和安慰剂组分别因不良事件中断研究药物的比例分别为10.7％和3.2％，而前一组和后一组的剂量改变分别为34.5％和13.7％。≥5％的患者≥3级不良事件为高血压，出血和肝脏损害。REACH-2，基于前述REACH的结果，在基线甲胎蛋白水平≥400ng/mL的患者中重新检查ramu置信区间rumab，是一项阳性研究，证实ramu置信区间rumab-的总生存期显着长于安慰剂治疗的患者。无进展生存期和D完全反应也明显更好，表明药物的效力。关于不良事件的结果与其他适应症的ramu置信区间rumab单一疗法中显示的相似，表明这些患者具有良好的耐受性。REACH-2是一项优秀的试验，因为它是第一个具有良好结果的前瞻性随机对照生物标志物驱动试验。Kaplan-Meier生存曲线显示，在18个月时，ramu置信区间rumab组和安慰剂组之间存活率存在显着差异，但在12个月时没有。这可以通过两组之间关于基线甲胎蛋白水平和BCLCC比例的不平衡来解释。因为ramu置信区间rumab组中的两者均高于安慰剂组，ramu置信区间rumab的作用直到治疗后期才明显。此外，基线甲胎蛋白水平≥400ng/mL且与预后不良相关的患者可能在安慰剂治疗期间死亡而未进行进展后治疗。使用生物标志物水平选择试验受试者，尽管患者数量非常少，但仍有助于产生积极的结果用于二线药物的临床试验。
　　 安慰剂组与基线甲胎蛋白水平≥400ng/mL的结果比较显示，REACH-2试验中总生存期为7.3个月，比REACH试验中的4.2个月更长。这可以通过前面提到的关于基线APF水平的患者特征的不平衡来解释。REACH试验中安慰剂组的甲胎蛋白值必须远远高于REACH-2的安慰剂组，因为安慰剂中的甲胎蛋白值在REACH和REACH-2的汇总数据中，数据分析得更高，为4047.5ng/mL。出于同样的原因，在REACH-2试验中，总生存期的风险比略低于REACH试验中甲胎蛋白水平≥400ng/mL的患者。免疫检查点分子进行性疾病-1于1992年由TasukuHonjo教授和他在日本京都京都大学的研究团队首次发现。它被命名为程序性死亡-1，因为研究人员在发现它时会寻找诱导T淋巴细胞凋亡的分子。后来发现它是一种负调节免疫反应的受体。进行性疾病-1配体进行性疾病-L1和进行性疾病-L2也于2000年被发现。然后发现抑制这种途径可以通过逆转肿瘤的免疫抑制作用和恢复先天免疫活性来消除肿瘤，这促使随后在2002年开发利用该机制的抗肿瘤药物。1995年，JamesAllison发现了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4并发现其功能的抑制导致肿瘤在小鼠中消失。这种调节T淋巴细胞活性的分子称为免疫检查点分子，抑制这些分子的药物称为免疫检查点抑制剂。目前正在进行试验，研究nivolumab和pembrolizumab作为抗进行性疾病-1抗体，avelumab，durvalumab和atezolizumab作为抗进行性疾病-L1抗体，ipilimumab和tremelimumab作为抗-CTLA-4抗体用于肝细胞癌。
　　Nivolumab是世界上第一种针对人进行性疾病-1的重组人IgG4单克隆抗体。在肝癌晚期的I/II期试验中，它的反应率为20％，包括两个完全反应和67％的疾病控制率，这是非常有希望的结果。nivolumab的另一个独特之处在于其效果持续存在于响应者身上。在此之后，扩大了试验的入学时间。最新结果在ASCO2017上公布，一线治疗28.6个月和二线治疗15.6个月的总生存期结果很有希望。针对索拉非尼的III期头对头试验目前正在进行中。根据I/II期试验的上述结果，nivolumab被美国食品药品管理局指定为优先审查，并于2017年9月获得批准。与nivolumab一样，Pembrolizumab是针对人进行性疾病-1的重组人IgG4单克隆抗体。在II期试验中对肝细胞癌进行了研究，其结果与nivolumab相似，目前正在安慰剂对照III期试验中作为二线治疗进行研究，以治疗肝细胞癌难治性肝细胞癌患者。索拉非尼或对索拉非尼不耐受。目前，大多数正在开发的进行性疾病-L1抗体仅进展到I期或II期试验。Avelumab正在与阿西替尼联合开发。Atezolizumab与贝伐单抗联合开发。Durvalumab正在开发用于抗CTLA-4抗体，tremelimumab的联合治疗。然而，最近这两种后期联合疗法进展到后面提到的III期试验。其他药物的早期试验，包括抑制免疫抑制检查点分子TIM3和Lag3的抗体，以及刺激免疫刺激分子OX40的抗体，也在进行中。在ESMO2016上展示了评估lenvatinib加pembrolizumab疗效和安全性的开放标签Ib期试验的结果。在该试验中，招募了13名实体癌患者，该疗法产生了显着的抗肿瘤效果，如通过69.2％，疾病控制率为100％。尽管单独的免疫检查点抑制剂的治疗结果肯定引起了人们的注意，但是对于分子靶向药物的联合治疗的功效尤其感兴趣。已经开始用肝细胞癌治愈性治疗进行免疫检查点治疗的试验。目前正在进行atezolizumab加贝伐单抗对索拉非尼的III期头对头试验，因为ASCO2018显示了非常高的反应率。然而，10月21日在ESMO2018年提交的更新结果显示，这种联合治疗的反应率降低。其他1b期联合疗法，如pembrolizumab加lenvatinib或S风险比1210加aptinib正在进行中。此外，正在进行针对索拉非尼的durvalumab加tremelimumab的III期头对头试验。这些组合治疗方法是非常有前途的，因为组合两种药物产生不仅仅是累加效应而是针对免疫抑制肿瘤微环境。
　　 这是对肝癌晚期全身治疗的综述。现在除了索拉非尼之外，还可以使用Lenvatinib和reg比值比afenib作为治疗肝癌晚期分子靶向药物。Cabozantinib和ramu置信区间rumab也可能在2019年获得批准.肝细胞癌的分子靶向治疗选择数量的增加将使许多患者受益，但可能使药物选择和序列具有挑战性。使用免疫检查点抑制剂进行靶向治疗的联合治疗预计会在这些药物最终可用时产生更好的效果。这些新药或联合治疗可以使肝细胞癌的早期，中期阶段作为辅助用途和肝细胞癌晚期的广泛患者受益，因此备受期待的发展进展。