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肝癌晚期研究

肝细胞癌的抗血管生成治疗

  全球肝细胞癌的发病率每年超过600,000名患者,并且仍在上升。肝细胞癌的一个重要特征是肝硬化和晚期慢性肝病的主要发生。这解释了为什么总体预后仍然很差,因为存活可能取决于肝功能受损而不是某些患者的肿瘤进展,并且治疗选择通常受到潜在肝毒性的限制。巴塞罗那临床肝癌治疗算法通过结合肿瘤分期,临床表现状态和肝功能来对此进行考虑,以对预后和治疗进行分层。早期阶段的特征是肿瘤大小有限且肝功能保持不变,而中间,晚期和肝癌晚期癌症则由扩大的肿瘤大小和肝功能下降。因此,手术或经皮热疗主要被认为适用于早期阶段,而介入治疗适用于中期肝细胞癌患者。酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的全身治疗被认为是肝癌晚期的首选治疗方法。临床肝癌D期患者不能从癌症治疗中获益,因此仅被考虑用于最佳支持治疗。从而,最近的战略重点是为晚期肝细胞癌患者建立新药。此外,选定的当前试验侧重于早期肝细胞癌中的辅助药物治疗选择或介入治疗与索拉非尼在中期肝细胞癌中的组合。在肝细胞癌中开发有效的新药受到对安全性的需求的挑战,该安全性由低毒性或缺乏肝毒性和肾毒性定义。此外,必须考虑并且必须避免在肝或肾功能受损的患者中推定的药剂及其代谢物的积累。从理论上讲,肝细胞癌应该易于抑制血管生成,因为它是一种高度血管瘤,而血管形成是肝细胞癌的一个重要特征,与癌症的发生和发展密切相关。的确,,或者通过化学栓塞后动脉瘤的血管的机械破坏或通过药理学抑制与双激酶抑制剂索拉非尼,它仍然是唯一的全身性药剂批准用于肝细胞癌的抗血管生成治疗肝细胞癌的,是当前肝细胞癌非手术方法的基础。到目前为止,除了索拉非尼之外的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂在随机安慰剂对照关键试验中失败,原因是疗效较轻或毒性不可接受。本综述对已建立的抗血管生成药物和目前正在开发的药物进行了重要概述,并特别关注中晚期肝细胞癌的安全性。血管生成与慢性肝炎和肝纤维化密切相关,这反过来可能导致肝硬化和肝细胞癌。血管内皮生长因子途径被确定为肿瘤血管生成的主要驱动因素。然而,丰富的促血管生成信号传导途径的激活和上调可导致对基于血管内皮生长因子的抗血管生成疗法的抗性,重新诱导肿瘤血管生成并随后导致肿瘤进展。血管内皮生长因子是决定性地参与血管生成,以及在慢性肝病纤维化,但是其它细胞因子,生长因子,和金属蛋白酶被另外参与这些过程。大于2cm的肝细胞癌结节通常表现出早期动脉增强,这是血管形成的替代,这是肝细胞癌的特征。在肝细胞癌患者中,较高的血管内皮生长因子血清水平与预后差在大多数但不是所有的研究解决这一问题相关。此外,在肿瘤组织中的血管生成素增加1/2的信使RNA的表达,另一个促血管生成因子,据报道,在肝细胞癌患者。因此,可以得出结论,血管生成肝细胞癌是一个复杂的过程,最有可能的异质性。血管新生的药理学抑制在肝癌晚期中具有临床意义的概念证据由四项临床试验提供,这些临床试验表明,使用索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌和保留肝功能患者的生存获益大约为3个月,索拉非尼仍然是唯一批准的全身药物对于肝癌晚期。索拉非尼是一种多激酶抑制剂,具有抗血管内皮生长因子受体-2,血小板衍生生长因子受体,酪氨酸激酶c-Kit受体,快速加速的纤维肉瘤B激酶和丝裂原活化蛋白的活性。激酶p38信号转导通路,似乎参与了肝细胞癌的发病机制。索拉非尼的主要作用是稳定疾病,索拉非尼可以在日常实践条件下以可接受的安全性使用。然而,不利的影响-主要是疲劳,腹泻和手足综合征-可显著改变生活质量并可能导致剂量减少索拉非尼。在最近的一项II期研究中,索拉非尼的剂量递增并不优于晚期肝细胞癌患者的最佳支持治疗和索拉非尼400mg每日两次的疾病进展。抗血管生成药物开发的后续步骤是在肝细胞癌中研究酪氨酸激酶抑制剂与索拉非尼之外的其他或额外靶标。在针对SUN1170试验的晚期肝细胞癌的一线治疗中,将针对酪氨酸激酶试剂盒,血小板衍生生长因子受体-α和-β以及血管内皮生长因子R1,-2和-3的酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼与索拉非尼进行比较。由于舒尼替尼组药物相关不良事件发生率较高,包括致命结果,该试验提前终止。服用舒尼替尼的患者的总生存期为7.9个月,而索拉非尼组为10.2个月。Linifanib,一种选择性血管内皮生长因子R和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,与索拉非尼相比,也在晚期肝细胞癌的一线治疗中进行了研究。Linifanib的效果不如索拉非尼,中位总生存期为9.1个月,而索拉非尼组为9.8个月。给出了目前头对头III期研究中索拉非尼,舒尼替尼,brivanib,linifanib和厄洛替尼的总体生存率的比较。最近,显示成纤维细胞生长因子受体-4途径的抑制参与小鼠模型中的肝细胞癌发展。Brivanib,一种血管内皮生长因子R和成纤维细胞生长因子受体的选择性双重抑制剂,在两项开放标记的II期研究中显示出对晚期肝细胞癌患者具有抗肿瘤活性。不幸的是,相对于在III期研究中的安慰剂后索拉非尼治疗失败或不耐受患者的索拉非尼brivanib并不优于。在另一项III期临床试验中,将brivanib和索拉非尼作为晚期肝细胞癌的一线治疗比较,与索拉非尼相比,brivanib未能证明其具有非劣效性。此外,brivanib和索拉非尼治疗组均出现严重不良事件。因此,brivanib在肝癌的发展已停止。值得注意的是,索拉非尼和EGFR抑制剂厄洛替尼的组合在无进展或总体存活方面并不优于单独的索拉非尼。另外,该组合的毒性特征是比单独索拉非尼的差。基于最近几年在肝细胞癌中使用抗血管生成剂的临床试验经验,出现了某些“类别”毒性特征。在肝细胞癌中,与其他恶性肿瘤一样,这些包括高血压,出血,血栓栓塞事件和蛋白尿。一些毒性作用对酪氨酸激酶抑制剂更具特异性,例如手足皮肤反应,皮疹和腹泻。此外,肝细胞癌中抗血管生成剂的一般问题是肝功能恶化的风险,其可能导致肝酶升高和疲劳,更重要的是导致黄疸,肝性脑病和腹水。使用索拉非尼,这些副作用是可控的。然而,特别是在“脏”激酶抑制剂,如舒尼替尼,肝脏特异性毒性似乎更加突出。因此,在肝癌新生血管抑制剂的未来发展的目标是具有低肝相关毒性发生率可控的副作用特征。
   其中,肝组织低氧血症似乎是通过诱导血管内皮生长因子在慢性肝病中血管生成的相关触发因素。在索拉非尼批准之前,化学栓塞被引入中期肝细胞癌治疗算法。化学栓塞可导致减少肿瘤血管的和可行的肿瘤体积在肝细胞癌,和响应于化学栓塞是在患者下基线血管内皮生长因子的血清水平更高。化学栓塞后血管内皮生长因子的增加的表达已有报道,并且邻近于化学栓塞处理的病变卫星肝细胞癌结节发展是一个已知的临床问题。因此,化学栓塞诱导的低氧血症可能引发血管生成因子的表达,最终导致肿瘤进展。这些观察形成用于组合化学栓塞的基本原理-或其它经动脉的治疗-用索拉非尼,为了防止血管内皮生长因子的上调。已经报道了使用索拉非尼与基于碘油的化学栓塞,多柔比星洗脱珠-化学栓塞和选择性内部放射疗法的组合的几项试验。索拉非尼和化学栓塞的组合在一组患者中似乎是有利的,但目前的数据是有争议的。在最近的荟萃分析,多柔比星洗脱珠-化学栓塞的效力据报道,比得上碘油基化学栓塞。将与多柔比星洗脱珠-化学栓塞索拉非尼的组合显示出在II期临床试验有希望的结果。然而,在SPACE试验中,,用DC珠和阿霉素进行,一项随机II期试验,索拉非尼与多柔比星洗脱珠-化学栓塞在中期肝细胞癌中的组合在肿瘤进展时间和总生存期方面并没有明显优于单独的多柔比星洗脱珠-化学栓塞。此外,组合治疗与毒性的增加速率相关联的,特别是在高加索人患者。相比之下,最近的一项队列研究显示,单独使用多柔比星洗脱珠-化学栓塞是安全的,并且中位生存期为48.6个月。因此,多柔比星洗脱珠-化学栓塞-以及基于碘油的化学栓塞-似乎是临床肝癌A期肝细胞癌患者的替代治疗,不适用于切除,消融或肝移植。进一步的研究还是要建立索拉非尼的作用,联合化学栓塞。
   由于肿瘤血管生成是一个复杂的过程,不仅基于血管内皮生长因子,而且基于错综复杂的交织途径的微妙相互作用,靶向肿瘤血管生成的不同驱动因素可能克服抗血管生成抗性。血管内皮生长因子R2是参与肿瘤血管生成的关键受体,其活化诱导许多其他细胞修饰,导致肿瘤生长和转移。Ramucirumab是一种完全人类单克隆抗体,专门用于抑制血管内皮生长因子R2。Ramucirumab目前正在多种肿瘤类型的多个临床试验中进行研究,包括在索拉非尼失败后对肝细胞癌患者进行安慰剂对照的III期试验。血管重塑和成熟的另一个重要调节剂是血管生成素/Tie配体/受体系统,其是癌症中有吸引力的治疗靶标。理论上,血管生成素抑制剂可以有效抑制肿瘤血管生成,但可能缺乏典型的酪氨酸激酶受体抑制剂相关毒性。目前,选择性血管生成素1/中和肽体AMG386正在与索拉非尼组合调查了II期临床试验在晚期或不可操作的肝细胞癌。预计在不久的将来也将完成这项研究。肝细胞癌中最有希望的目标是MET,一种原癌基因,编码一种称为肝细胞生长因子受体的蛋白质。活化MET信号传导的导致肿瘤细胞生长,肿瘤细胞迁移和侵入和血管生成。在肝细胞癌,异常MET信号经常发现,和MET过表达与晚期肿瘤期和不良预后有关。Tivantinib是一种口服,选择性MET酪氨酸激酶抑制剂,在非小细胞肺癌,结直肠癌和肝细胞癌中发展。索拉非尼治疗后随机安慰剂对照II期晚期肝细胞癌研究的最新数据显示仅有MET高肝细胞癌患者的益处。在这项研究中,中位疾病进展时间为在tivantinib手臂2.7个月和安慰剂组1.4个月,中位总生存期分别为7.2个月和3.8个月,在小组患者的MET-高的肿瘤。值得注意的是,在相当大比例的患者中发生严重的中性粒细胞减少症,并且对于肝细胞癌中的tivantinib的进一步发展,tivantinib的剂量从360mg减少至240mg。最近,一项随机三期试验开始使用索拉替尼治疗晚期MET-high肝细胞癌后使用tivantinib与安慰剂进行随机试验。Cabozantinib,一种RET的口服抑制剂,血管内皮生长因子R2和MET目前也在索拉非尼失败后的肝癌晚期随机III期试验中开发。
   此外前景的药物正在开发用于晚期肝癌是多酪氨酸激酶抑制剂多韦替尼,口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂resminostat给出了肝细胞癌中当前分子靶标和靶向药物的概述。另一种克服抗血管生成治疗抗性的方法是将靶向治疗与其他全身性药物联合使用。目前,这些联合疗法的有效性和安全性无法全面评定,因为仅报道了来自I期和II期研究的数据。

 
肝癌晚期简介
   肝癌即肝脏恶性肿瘤,可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织,前者称为原发性肝癌,是我国高发的,危害极大的恶性肿瘤;后者称为肉瘤,与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。
   肝癌晚期表现有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦,进行性肝大或上腹部包块等;部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血。
其他病种
烟雾病
脑膜瘤
肺癌
肝癌
大脑海绵状血管瘤
 
肝癌分类
 
 
 
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