肝细胞癌疼痛的治疗因病因而异。骨转移相关的疼痛可以用骨水泥成形术或照射治疗。照射也可用于治疗疼痛的淋巴结和肺转移。最近的一项II期试验肝脏放疗显示一个月症状改善的结果很有希望。在对症治疗中，由于肝肾综合征，肝毒性和胃肠道出血的可能性，不应使用非甾体类抗炎药。对乙酰氨基酚每日2-3克是长期使用的第一线剂，而阿片类药物应作为二线治疗。肝脏参与降解和生物转化为阿片类药物的活性代谢物，因此必须充分了解其药代动力学。氢吗啡酮和芬太尼应该是首选，因为它们受肾功能障碍的影响最小。治疗应从低剂量和2-3天滴定开始，定期评估疗效和耐受性。长效剂应该是首选，可能与短活性药物和对乙酰氨基酚或皮质类固醇有关。必要时必须增加20％-30％的剂量。肝硬化和肝细胞癌患者的肌肉痉挛非常频繁，可能与电解质紊乱有关，必须加以治疗。许多药物在肝硬化患者的肌肉痉挛治疗中显示出阳性结果，但仍需要对照试验。最有趣的药物是牛磺酸，其合成在肝硬化中减少，导致膜稳定性降低，硫酸奎宁。由于其骨骼-肌肉松弛活性，一些医生也使用巴氯芬。据报道该药物在包括10名肝硬化患者在内的试验性试验中是有效和安全的，目前正在一项随机对照试验中进行测试。
　　 治疗肝癌早期阶段的能力和肝硬化患者的生存期延长使得肝癌晚期成为肝病专家面临的共同问题。在过去几年中，一个突破性的步骤是批准索拉非尼作为这种类型癌症的全身治疗。然而，研究人员仍然缺乏对索拉非尼反应可能性的可靠早期预测因子，可用于单一患者水平。不幸的是，索拉非尼尚未获得其他药物的批准，可用于肝癌晚期的一线或二线治疗。此外，其他治疗晚期的方法，包括经动脉-放射性栓塞，构象放疗和常规化疗的作用值得进一步研究。注意力集中在不同类型的肝癌晚期的重要性，例如由于存在肝外扩散或门静脉受累。沿着这些方向，导致迁移到晚期阶段的进行性疾病的类型起着一种尚未知但可能是重要的作用。这些信息系列需要与积累的肝细胞癌分子异质性数据相结合。总的来说，这些数据将有助于设计个性化治疗，考虑到肝细胞癌是少数几个没有分子引导治疗的实体肿瘤之一。最后，肝病专家需要更多地关注支持性护理，处理疾病晚期或肝癌晚期患者，包括开始支持性治疗，避免在不必要时延迟撤销积极治疗。近年来发表了许多其他临床实践研究。其中一些评估了一个或多个AE发展与临床获益之间的相关性，包括更长的进展时间，疾病控制率和总体生存，但结果相互矛盾。皮肤病学AE主要包括手足皮肤反应，其特征在于手掌和脚掌上的红斑，感觉迟钝或感觉异常，以及皮疹。手足皮肤反应可以进展为皮肤肿胀，脱屑，溃疡和水疱，对患者的生活质量造成严重损害。手足皮肤反应是索拉非尼和舒尼替尼的常见AE，两者均作为VEGFR，PDGFR，c-KIT和FLT-3的抑制剂。这可能表明这些受体/途径中的一种或多种的抑制在手足皮肤反应发展中起作用。
　　 由于索拉非尼靶向VEGFR，PDGFR和c-KIT产生肿瘤血管消退是内皮细胞抑制的手段，毛细血管内皮可能是手足皮肤反应发展的首要目标。这种效应更常见于摩擦或创伤区域，其中受影响的血管和成纤维细胞由于持续的刺激而无法修复，导致炎症。
　　 预防措施对治疗策略至关重要。在最近的一项大型前瞻性随机对照试验中，每日两次使用预防性尿素基乳膏显着降低了肝细胞癌患者索拉非尼相关手足皮肤反应的发生率和严重程度。然而，此处报道的大多数研究没有描述为避免手足皮肤反应发生而采用的预防策略。一些研究发现皮肤AE的发展与进展时间或总体生存之间存在正相关关系。回顾性评估了94例接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。他们发现，患有皮肤毒性的患者显示出比没有皮肤AE的患者显着更长的生存期。皮肤毒性也是多变量分析中的重要预后因素。在一项对99例肝癌晚期患者的回顾性研究中，发现手足皮肤反应的存在可预测进展时间延长和更好的总体生存。在一项回顾性研究中证实，所有级别的早期皮肤毒性预示着65例接受索拉非尼治疗的肝癌晚期患者的疾病控制率和进展时间改善。
　　 研究人员在对37例肝细胞癌患者的回顾性分析中报告了类似的结果，显示超过G2的皮肤毒性是较长总体生存的重要预测因子，在46例肝细胞癌患者的回顾性研究中报告显着与没有手足皮肤反应的患者相比，手足皮肤反应患者的进展时间更长。最近，前瞻性地评估了147例肝细胞癌患者，目的是验证先前有关不良事件预后意义的证据，这些证据来自上述回顾性研究。时间依赖性协变量分析确定皮肤病AE需要在最初60天内进行剂量调整，以便更好地预测结果与更好的生存相关。通过这一具有里程碑意义的分析证实了皮肤病AE对生存的预测意义，该分析用于排除时间依赖性偏倚。有趣的是，其他早期AE并未对结果产生影响。动脉高血压通常被认为是抗血管生成治疗的类别特异性毒性。尽管在此类治疗期间广泛报道，最近一项涉及13,555例索拉非尼治疗患者的荟萃分析发现，与非肾细胞癌恶性肿瘤患者相比，肾细胞癌患者的全级和高级高血压发生率显着增高。据推测，由于伴随肾功能不全或先前的肾切除术，患有肾细胞癌的患者更容易发生高血压。血管生成受损导致微血管密度降低，内皮功能障碍与一氧化氮生成减少和内皮素1系统活化相关，这是一种有效的血管收缩剂，是提出的机制;然而，索拉非尼相关高血压的确切原因仍有待确定。
　　 与肝细胞癌患者和其他癌症患者相比，索拉非尼相关高血压的发展与治疗效果密切相关。研究了41例接受索拉非尼治疗的肝癌晚期患者，发现治疗期间经历任何等级高血压的患者的总体生存明显长于未发生高血压的患者。然而，作者认识到，由于研究的回顾性特征以及相对较小的样本数，他们的分析受到不规则间隔的血压测量的限制。同样，在38例肝癌晚期患者中，索拉非尼治疗开始后2周内高血压的出现与较好的进展时间相关和总体生存。与皮肤毒性不同，之前提到的研究中，治疗相关的高血压与临床结果没有任何相关性。最近的一项回顾性分析显示，1120例肾细胞癌患者，肝细胞癌，胃肠道间质瘤和其他肉瘤用各种抗VEGF药物治疗，主要是舒尼替尼，索拉非尼和帕唑帕尼，高血压的发展预测了生存优势。腹泻是索拉非尼治疗肝细胞癌患者的主要缺点之一，也是评估随机方案试验中减少剂量的主要原因。它发生在所有级别的腹泻中，39％的患者和3级的8％的患者接受治疗。来自SOFIA研究的真实世界数据显示了类似的结果。索拉非尼相关腹泻的潜在病理生理学仍然未知。然而，已经假设了涉及VEGF抑制的不同机制。由于VEGF在维持正常成人脉管系统的部分中起作用，因此索拉非尼对VEGFR的抑制可通过显着减少肠绒毛中的毛细血管网络而引起腹泻。
　　 其他研究支持了索拉非尼可能通过诱导胰腺外分泌功能障碍引起腹泻的假设，因为VEGFR抑制剂可以降低胰岛毛细血管的密度并减少酶原颗粒很少有研究报道腹泻发展与抗肿瘤疗效之间存在显着相关性。回顾性评估了112例肝癌晚期患者的相关性。他们发现，在多变量Cox回归模型中，腹泻是一个独立的阳性预后因素，腹泻患者的中位总体生存显着长于没有腹泻的患者。否则，手足皮肤反应没有显示出任何预后意义。收集了46例接受索拉非尼治疗的肝癌晚期患者的数据。他们发现，与0或1级腹泻患者相比，在索拉非尼治疗期间随时发生2/3级腹泻的患者总体生存增加。然而，治疗后出现的手足皮肤反应没有显示任何相关性。在最近的一项观察性研究中，DiC总体生存测试了预处理和治疗中临床变量预测生存的能力。该研究包括培训和验证队列。评估治疗1个月内腹泻，皮肤毒性和动脉高血压的发生。考虑了三组患者：没有AE的患者，一个事件的患者和具有2-3个事件的患者。在训练组中，该分类与成像时疾病的3个月进展相关，在0,1和2组中分别观察到41.9％，25.9％和12.7％。在验证组中也证实了这种趋势，其中从0组到组2观察到中值进展时间和总体生存的逐渐增加。在确定能够预测肿瘤反应的生物标志物之前，对临床预测因子的研究如今已成为肿瘤学研究的热门话题。
　　 可靠的预测标志物的可用性将有助于鉴定可能受益于抗肿瘤治疗的患者并且避免潜在抗性患者中的不必要的毒性。在这种情况下，了解不良事件的发展是否可以作为肝细胞癌患者索拉非尼疗效的替代指标，具有临床意义。在评估肝细胞癌患者AE预后意义的研究中，皮肤毒性似乎具有更有说服力的预测作用，因为它也在前瞻性分析中得到证实。已经在几种其他类型的癌症中评估了这种假设。特别是，已经报道了用内分泌治疗的乳腺癌患者以及用或不用VEGF抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的AE发展与治疗效果之间的相关性。此外，在用索拉非尼治疗的肾癌患者和用西妥昔单抗或贝伐单抗治疗的结直肠癌患者中也指出了AE与治疗效果之间的相关性。然而，对上述肝细胞癌患者的研究分析需要一些初步评论。几乎所有的研究都是回顾性的，并且招募了少数患者。由于较长的治疗时间会增加发生AE的可能性，因此回顾性研究设计导致的意外偏差可能会影响结果。索拉非尼相关AE的预防，临床评估和管理存在广泛的异质性，这可能影响了发病率和患病率，尤其是根据其严重程度或出现时间调查AE的预后作用的研究。
　　此外，迄今为止，索拉非尼药代动力学的变异性研究很少。现有数据似乎表明患者的药代动力学变异性很大，并且可能表明索拉非尼累积量增加与AE发生率和严重程度之间存在关联。初步研究还指出了药物遗传学变异对索拉非尼诱导的毒性的影响。特别是，已经报道了具有索拉非尼代谢酶的尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A9的变体患者的2级和更高腹泻的更高风险。个体间药代动力学变异的另一个来源似乎是影响索拉非尼清除率的白蛋白血浆水平，并且在患有肝细胞癌和肝硬化的患者中可能不同。此外，VEGF和VEGFR的遗传多态性与肿瘤新血管生成和手足皮肤反应发生率的差异相关。总之，这些研究结果表明，研究中报道的索拉非尼相关AE的发病率，严重程度和预后意义的差异可能与多种因素有关。为了明确确定索拉非尼相关AE的预后作用，研究人员提出了三种可能的主要发展方向：预防和检测措施的标准化以及AE的管理，目的是准确定义这些毒性的发生率和严重程度;毒性与索拉非尼血药浓度的相关性决定了AE与药物暴露之间的关系;定义发展不良事件的致病机制，评估遗传多态性对索拉非尼药代动力学和AE的患病率和严重程度的影响。最后，需要招募足够数量的患者的多中心和前瞻性研究来进一步测试和验证这种预后相关性。