对于在索拉非尼治疗后进展的肝癌晚期患者,二线治疗存在必要性。在临床环境中,有足够的患者群体可以接受进一步的治疗。多种途径涉及肝细胞癌肿瘤发生，增殖和存活，并且已经研究了许多新药并且目前正在二线肝癌晚期中进行研究，现在将对一些新药进行研究。在II期研究中，brivanib是一种选择性纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子信号传导的双重抑制剂，作为二线治疗，以每天一次800mg的剂量给予46例肝癌晚期患者。肿瘤反应率为4.3％，疾病控制率为45.7％，中位总生存期为9.79个月，中位进展时间为2.7个月。然而，一项III期随机试验将395例肝癌晚期患者的brivanib与安慰剂作为二线治疗进行比较，但未达到其主要终点，因为总生存率没有差异。尽管反应率有所改善和无进展生存期。报告可接受的36例肝细胞癌患者在一线索拉非尼治疗后进展的多激酶抑制剂瑞格非尼的多中心期II期安全性研究，每日一次160mg，治疗3周/1周。在26名患者中观察到具有疾病控制的抗肿瘤活性的耐受性和证据。进展的中位时间为4.3个月，中位总生存期为13.8个月。索拉非尼治疗肝癌晚期患者后的regorafenibIII期试验正在招募参与者。舒尼替尼在一项针对肝癌晚期治疗的11例患者的小型研究中仅提供了适度的抗肿瘤活性，这些患者在一线索拉非尼治疗中取得了进展。在先天性肝细胞癌患者的二线治疗中，有两项正在进行的阿西替尼II期临床试验。其中一项试验的中期分析报道，阿西替尼具有耐受性，并已在血管内皮生长因子预处理的Child-PughA/B7，肝细胞癌患者群体中显示出初步疗效。对28例组织学证实的可测量的肝癌晚期患者进行了mTOR抑制剂依维莫司的I/II期研究，其中有0至2个既往治疗方案报道，依维莫司耐受性良好，并且在肝癌晚期患者中具有初步的抗肿瘤活性。事先全身治疗。在这项研究中，10毫克每天被定义为II期剂量。一项随机III期，双盲，安慰剂对照，多中心研究目前正在评估依维莫司对EVOLVE-1研究中索拉非尼治疗失败后晚期Child-PughA，肝细胞癌成人患者的疗效和安全性。Novartis于2013年8月发布的有关该研究的新闻稿显示，与安慰剂相比，依维莫司并未延长总生存期，因此诺华不会在此适应症中进行依维莫司的监管申请。mTOR抑制剂temsirolimus的II期研究，作为晚期，无法切除的肝细胞癌患者的二线治疗，目前也正在进行，主要结局指标是确定进展患者的比例3个月免费。
II期随机试验的结果也证实了cabozantinib的活性。在41名Child-PughA肝细胞癌患者中，每日一次100mg剂量，报告中位无进展生存期为4.2个月。第12周的总体疾病控制率为68％。安全性与其他血管内皮生长因子R酪氨酸激酶抑制剂相当。一项III期随机，双盲，对照研究中的cabozantinib与安慰剂对接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者正在进行。对患有晚期Child-PughA，索拉非尼难治性疾病的肝细胞癌患者，每2周10mg/kg贝伐单抗和厄洛替尼每日150mg，最多6个周期组合的II期研究得出结论，该组合很好耐受，但在未经选择的索拉非尼难治性肝癌晚期人群中没有活动，并且在招募了10名患者后在第一阶段停止。
连续18例接受索拉非尼治疗的肝癌晚期患者接受吉西他滨和奥沙利铂作为二线治疗的每14天，中位无进展生存期为3.2个月，中位总生存期为4.7个月。虽然这在临床上没有意义，但值得注意的是，没有肌肉减少症的患者总生存期明显延长，因为它表明这些患者最有可能从中受益索拉非尼以外的疗法。最常见的毒性是血小板减少症和周围神经病变。需要进一步的研究来证实这些发现。尽管发现多激酶抑制剂索拉非尼在肝癌晚期的全身治疗中的有益作用，仍然需要开发具有最小毒性的有效药物，以应用于该破坏性疾病的所有阶段。已经讨论了一些正在进行的临床试验，并且一些可能最终提供额外的介入系统策略思想，进一步的数据可能刺激探索靶向治疗或更传统的细胞毒性药物的组合，其可以改善无进展和总体存活。越来越清楚的是，证明优于索拉非尼的优势是非常具有挑战性的，此外，没有新的药物在索拉非尼后显示出明显的益处。在第二阶段研究中看到的疗效信号的解释并没有在第三阶段的设定中得到证实。在设计新试验时,必须仔细考虑假设和临床基准。毫无疑问,更好地了解肝细胞癌中的信号传导途径以及鉴定反应和抗性的生物标志物将是推进系统选择并将该领域转向患者导向治疗成为现实的必要条件。因此，转化研究需要成为标准，并且该患者群体中肿瘤和组织库的接受早就应该进行。批准索拉非尼作为治疗肝癌晚期的全身药物，是长期无望的重大进展，并且已有证据表明全身治疗可作为肝细胞癌的辅助和主要治疗方法。
肝细胞癌是一种具有多种可能病因的异质性疾病，未来乙型肝炎或丙型肝炎的潜在存在是否会影响治疗药物的发展或反应需要进行前瞻性评估，肝功能不全患者，肝细胞癌和肝细胞癌患者的治疗选择也需要进行前瞻性评估。那些在移植后反复发作的人。其他靶向肝癌发生途径的化合物，如PI3K途径，IGF及其受体，以及Wnt/β-连环蛋白途径，均在肝细胞癌的早期评估中，并可能在未来丰富全身治疗领域。溶瘤病毒和活性免疫治疗剂也有望在未来治疗肝细胞癌。JX-594是一种溶瘤和免疫治疗性痘苗病毒。，并促进了进一步的临床试验。改变发展的其他重要实践可能在生物标志物发现领域,其随后的诊断,预后和预测能力可能改变肝脏肿瘤学治疗的前景。鉴于患者群体和肝细胞癌的异质性，这对于推进该领域是绝对必要的。此外，继续教育危险患者预防肝细胞癌发病的重要性怎么强调也不过分。
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